Application strategy of circulating tumor DNA in entire process of precision medicine for hepatocellular carcinoma
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摘要:
肝细胞癌是全世界范围内常见的高致死性恶性肿瘤之一,如何有效实现其早期诊断、治疗效果监测以及预后评估具有重要临床意义。循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种新型液体活检标志物,在肝细胞癌的诊断与治疗中展现出显著的应用潜力。笔者系统介绍ctDNA在肝细胞癌早期诊断、治疗监测和预后评估方面的最新研究进展,深入阐述其在精准医疗中的独特优势及临床应用价值。
Abstract:Hepatocellular carcinoma (HCC) remains a leading cause of cancer‑related death worldwide, emphasizing the utmost importance of early diagnosis, therapeutic monitoring, and pro-gnostic assessment. Circulating tumor DNA (ctDNA), as an innovative liquid biopsy biomarker, has demonstrated unique advantages in HCC management. The authors systematically summarized recent advances in the application of ctDNA for early diagnosis, therapeutic monitoring, and prognostic evaluation of HCC, focusing on its advantages and clinical application value in precision medicine.
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肝细胞癌是全世界主要的癌症相关死亡原因之一,其发病率持续上升,尤其在中低收入国家尤为显著[1‑2]。据预测,至2040年全世界肝细胞癌新发病例和死亡病例数将增长>55%,使其成为亟待解决的重大公共卫生问题[3]。循环肿瘤DNA（circula⁃ting tumor DNA,ctDNA）是由肿瘤细胞释放至血液循环中的DNA片段,其携带的肿瘤特异性遗传信息为肝细胞癌的诊疗提供了新思路[4]。相较于循环游离DNA（circulating free DNA,cfDNA）,ctDNA具有更高的碎片化程度和更短的片段长度,其主要来源于肿瘤细胞的凋亡、坏死以及主动分泌[5]。
ctDNA分析技术的进展为无创监测肿瘤基因组变化提供了可能,在肝细胞癌的早期诊断、治疗监测、预后评估以及微小残留病灶监测等方面发挥重要作用[6‑10]。随着数字PCR和新一代测序技术的发展,ctDNA能够高灵敏度地检测肿瘤特异性遗传和表观遗传改变,为深入了解肝细胞癌的动态演变和肿瘤异质性提供了新视角[11‑12]。与AFP等传统血清标志物比较,ctDNA作为液体活检工具能够提供更全面的肿瘤基因组信息[13]。笔者系统介绍ctDNA在肝细胞癌早期诊断、治疗监测和预后评估方面的研究进展,重点阐述其在精准医疗中的独特优势及临床应用价值。
一、ctDNA的生物学基础与特性
ctDNA是肝细胞癌发生、发展过程中重要的分子标志物,其释放机制与肿瘤生长、侵袭及坏死等生物学过程密切相关。研究结果显示：ctDNA携带的特异性基因突变和表观遗传改变可反映肿瘤的基因组特征,例如TP53、CTNNB1和TERT等关键基因突变与肝细胞癌的进展和预后密切相关[14‑16]。通过分析ctDNA中的基因突变、DNA甲基化模式和拷贝数变异,可识别肝细胞癌相关的特异性分子标志物,如AFP、肝细胞特异性抗原‑3和异常凝血酶原等[17‑18]。
新型测序技术如cfChIP‑seq和cfMeDIP‑seq的应用,使检测ctDNA上的特定组蛋白修饰和DNA甲基化模式成为可能,为揭示与肝细胞癌相关的基因表达调控机制提供了重要工具[19‑20]。然而,ctDNA的分离和检测仍面临诸多技术挑战：（1）ctDNA在血液中浓度较低,且易受背景DNA干扰。这要求开发更高效的分离方法和更敏感的检测手段。（2）虽然深度测序能够提供较全面的基因组信息,但其高昂的成本和有限的灵敏度限制了临床推广[21‑22]。（3）全基因组亚硫酸盐测序作为评估肿瘤特异性甲基化的金标准,对降解DNA的敏感性不足。此外,在技术层面上,ctDNA检测还需克服以下技术难点：（1）短片段ctDNA易受化学损伤,可能导致假阳性突变。（2）样本处理不规范引起的背景DNA污染会影响突变检测的准确性。（3）稀有突变检测受限于泊松分布特性,为提高检测灵敏度,需增加血样用量[23‑24]。未来研究应着重优化检测技术,降低假阳性率并提高特异性,从而更好地应用于肝细胞癌的早期诊断和个体化精准治疗。ctDNA通过多种机制参与肝细胞癌的诊断、治疗监测和预后评估,其分子突变特征与临床治疗过程密切相关（图1）。
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图 1 循环肿瘤DNA分子突变参与肝细胞癌临床诊断、治疗监测评估的示意图注：cfDNA为循环游离DNA；ctDNA为循环肿瘤DNAFigure 1. Diagram of circulating tumor DNA molecular mutations in monitoring clinical diagnosis therapeutic monitoring and evaluation of hepatocellular carcinoma二、ctDNA在肝细胞癌早期诊断中的应用
（一）精确性和可靠性分析
作为一种新型无创诊断标志物,ctDNA在肝细胞癌早期诊断中展现出显著优势。研究结果显示：基于ctDNA的检测方法较传统AFP检测具有更高的灵敏度和特异度[6]。近期研究开发的NEEM‑seq甲基化测序技术结合DeepTrace神经网络模型,在早期肝细胞癌的检出中取得了重要突破,其灵敏度和特异度分别达到93.6%和98.5%[6]。此外,SPOT⁃MAS多模式分析系统通过整合ctDNA的甲基化、片段组学及拷贝数变异信息,进一步提升肝细胞癌的检出效能[24]。值得注意的是,PanSeer检测技术在一项大规模前瞻性研究中展现出显著优势,能够比传统诊断方法早4年成功检出肝细胞癌,其灵敏度达95%,特异度达96%,为早期筛查提供了全新的技术思路[25]。
（二）甲基化标志物的临床应用
ctDNA甲基化分析为肝细胞癌的早期诊断提供了全新途径。M2P‑肝细胞癌模型通过整合ctDNA甲基化模式、基因突变和蛋白质标志物信息,在HBV相关肝细胞癌高危人群的筛查中表现优异,其曲线下面积可达0.88,显著优于传统的AFP联合超声检查方案[26]。改良的全基因组亚硫酸盐测序技术可克服传统方法在低浓度样本检测中的局限性,实现对ctDNA甲基化谱的全面解析[27]。研究结果显示：特定位点如DBX2、THY1和TGR5的甲基化改变在肝细胞癌患者的ctDNA中具有显著特异性[17]。基于RNF135和LDHB甲基化标志物的MS‑HRM检测与AFP联合使用时,早期肝细胞癌的检出灵敏度可提升至70%[28]。值得注意的是,HepaAiQ甲基化特异性PCR模型已成功鉴定出20个肝细胞癌特异性甲基化标志物,其检测灵敏度和特异度分别达到86%和92.1%,曲线下面积高达0.944,为肝细胞癌的早期筛查提供了可靠的诊断工具[29]。
三、ctDNA在肝细胞癌治疗监测和预后评估中的应用
（一）治疗反应的动态监测
ctDNA在肝细胞癌治疗效果评估中展现出显著优势,目前可通过实时监测ctDNA水平和基因突变特征,实现对不同治疗方式疗效的精准评估[11]。作为一种无创监测手段,ctDNA能够动态反映肿瘤负荷变化,其水平动态与治疗反应密切相关[30]。
在手术治疗方面,已有研究结果显示：术后肿瘤甲基化评分的显著降低常预示着较好的治疗效果,且ctDNA在早期复发检测中的灵敏度优于AFP[31]。术后ctDNA的持续监测可及时发现微小残留病灶,为临床干预提供宝贵的时间窗口[32‑33]。在肝移植患者中,长期监测ctDNA水平可用于预测移植后复发风险,并为免疫抑制方案的调整提供重要依据[7]。
在系统治疗方面,ctDNA监测可为评估治疗反应提供分子水平依据。研究结果显示：ctDNA中PI3K/MTOR和WNT信号通路突变可用于预测患者对酪氨酸激酶抑制剂的反应,其中PI3K/MTOR通路的突变与酪氨酸激酶抑制剂耐药性显著相关[29]。对于接受免疫检查点抑制剂治疗的患者,尽管ctDNA突变负荷与治疗效果的关联尚需深入研究,但免疫相关标志物CXCL9和LAG‑3,在血液水平中的变化可作为治疗反应的早期预测指标[34]。
在局部治疗监测中,ctDNA同样显示出独特价值。研究结果显示：接受TACE治疗后,ctDNA水平快速下降常提示良好的治疗反应,而治疗后ctDNA水平持续升高则提示可能存在治疗抵抗,需要及时调整治疗策略[16,35]。对于接受放射治疗的患者,ctDNA动态监测能够及早识别放射治疗的敏感性,为个体化放疗方案的制订提供依据[36]。
（二）预后评估与复发监测
ctDNA作为一种预测性生物标志物,在肝细胞癌的预后评估和复发监测中发挥关键作用[37]。研究结果显示：治疗后ctDNA突变图谱的动态变化能够准确预测肿瘤复发和进展风险,为早期干预提供重要依据[35]。基于高通量测序技术的ctDNA分析可有效追踪关键基因（TP53、TERT等）突变及DNA甲基化状态（RASSF1A、SEPT9等）变化,从而评估微小残留病灶和复发风险[35,38]。术后ctDNA肿瘤突变负荷水平升高与较高的复发率和较差的无复发生存时间显著相关,其预测能力优于传统的AFP标志物[39]。
近期1项前瞻性研究结果显示：ctDNA在肝癌术后微小残留病灶检测中表现出色,可有效预测肿瘤复发和转移风险[40‑41]。通过整合基因组和表观遗传学信息,ctDNA监测不仅能实现对肝细胞癌进展的精准预测,还有助于及时调整治疗方案,从而显著提高患者的长期生存率[41]。ctDNA的动态监测在肝细胞癌复发风险评估中展现出高度的灵敏度和特异度,与传统标志物联合使用时,能够进一步提升预测的准确度[42]。
（三）个体化医疗的深化应用
ctDNA分析在推动肝细胞癌个体化治疗中具有独特价值。全基因组测序研究结果显示：ctDNA监测对肝细胞癌术后复发预警和疾病进展评估具有重要意义,尤其在制订个体化治疗方案方面发挥着不可替代的作用[42]。已有的研究结果显示：体细胞cfDNA突变数量与总生存时间呈显著负相关,可作为预后评估的有力指标[43]。结合cfDNA水平和AFP的组合模型能够显著提高肝细胞癌诊断和预后评估的准确度[44]。
在治疗策略动态调整方面,基于ctDNA的新抗原疫苗不仅能监测术后复发风险,还为评估个体免疫反应提供新思路[45‑46]。监测ctDNA中特定变异（如MLH1）有助于及时调整治疗方案,包括更换靶向药物或强化免疫治疗策略,从而提高肝细胞癌患者的生存率[47]。对于HBV携带者,通过分析肿瘤特异性突变和病毒整合位点,可实现高危患者的精准分层和个体化治疗方案的制订[48]。在缺乏肿瘤组织样本的复杂病例中,腹水ctDNA分析能够识别关键基因突变,为晚期或复发性肝细胞癌患者个体化精准治疗决策提供重要依据[49]。
四、ctDNA检测面临的挑战与局限性
尽管ctDNA在肝细胞癌诊断与治疗中展现出巨大潜力,但其临床应用仍面临多重挑战[15]。首先,检验灵敏度是一个重要问题,尤其在早期肿瘤中,由于ctDNA含量极低,容易出现假阴性结果[15,50]。同时,在老年患者中常见的克隆性造血相关变异也可能影响检测的特异度[50]。尽管联合使用cfDNA突变和甲基化标志物分析可提升检测效能,但不同研究人群间结果的一致性仍需进一步验证[51]。
在技术标准化方面,检测方法的多样性、样本量的限制以及样本分割导致的灵敏度下降等因素制约着ctDNA的临床推广[19]。尽管ctDNA的非侵入性分析能够揭示肿瘤基因组特征,但数据解读的复杂性,不同样本间ctDNA等位基因频率差异显著,迫切需开发更精确的数据处理工具和标准化方法[19,50]。此外,ctDNA甲基化检测过程涉及复杂的实验步骤,对实验室设备和操作精度的要求极高,限制了其临床普及[35,37]。
与传统的活组织病理学检查相比,尽管ctDNA检测在无创性和动态监测等方面具有显著优势,但在检测灵敏度和标准化等方面仍存在待解决的问题（图2）。深入理解这些优劣势对于合理应用ctDNA检测至关重要。
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图 2 循环肿瘤DNA检测与活组织病理学检查的优劣势比较注：ctDNA为循环肿瘤DNAFigure 2. Comparison of advantages and disadvantages between circulating tumor DNA biopsy and histopathological tissues biopsy五、未来发展方向
随着精准医疗时代的到来,ctDNA技术的发展前景十分广阔。超低通量全基因组测序等新技术的突破将进一步提升ctDNA检测的灵敏度和准确度[39]。笔者认为,未来研究应重点围绕以下几个方向展开：（1）在技术优化方面,需要开发更灵敏的检测方法以提高早期肝细胞癌的检出率；特别是针对低丰度ctDNA样本的富集和检测技术,这将是突破现有诊断瓶颈的关键。（2）人工智能和大数据技术的深度融合为ctDNA分析带来了新机遇[40]。研究结果显示：机器学习模型在区分早期肝细胞癌和非肿瘤状态方面已显示出优于传统生物标志物的优势,而cfDNA‑肝细胞癌评分系统通过整合血浆cfDNA水平和AFP表达,能够准确预测肝细胞癌病理学特征及预后[40‑41]。（3）多组学整合分析已展现出独特优势。全外显子测序有助于揭示肝细胞癌微血管侵犯的进化轨迹,为复发预测提供新的基因特征[42]。cSMART2.0技术在检测PD‑L1基因变异方面则表现出优异的灵敏度和特异度,为预测免疫检查点抑制剂疗效提供可靠依据[52]。M2P‑肝细胞癌和GAMAD多组学液体活检方法在肝细胞癌高危人群筛查中的表现,预示着多组学整合分析将成为未来发展的重要方向[26, 53]。
六、结语
ctDNA作为新一代液体活检技术的代表,已在肝细胞癌诊疗领域展现出巨大的变革潜力[10‑12]。通过实时、动态监测肿瘤分子特征,ctDNA在早期诊断、治疗监测和预后评估等方面均展现出独特优势。在早期诊断方面,基于ctDNA的检测方法显著提升了肝细胞癌的检出率,检测灵敏度和特异度均优于传统血清学标志物。在治疗监测方面,ctDNA能够实时反映治疗效果,为临床医师精准调整治疗方案提供分子水平依据,在手术、系统治疗和局部治疗的全程化管理中具有重要意义。在预后评估方面,ctDNA通过分析肿瘤基因突变、甲基化模式及拷贝数变异等,为预测疾病进展和复发风险提供可靠工具。展望未来,ctDNA检测技术的持续优化和技术创新将不断推动肝细胞癌精准医疗的发展。通过提高检测灵敏度、降低成本以及规范临床应用流程,ctDNA有望逐步成为肝细胞癌诊断与治疗的标准化工具,从而为患者提供更精准、更个体化的诊断与治疗方案。这不仅将提高早期诊断率和治疗效果的监测能力,还显著改善患者预后,最终推动肝细胞癌诊断与治疗模式的转型升级。
所有作者声明不存在利益冲突赫明达, 杨钰泽, 王明达, 等. 循环肿瘤DNA在肝细胞癌精准医疗全程中的应用策略[J]. 中华消化外科杂志, 2025, 24(1): 86-92. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20241224-00578.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cn115610-20241224-24578 -
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图 1 循环肿瘤DNA分子突变参与肝细胞癌临床诊断、治疗监测评估的示意图
注：cfDNA为循环游离DNA；ctDNA为循环肿瘤DNA
Figure 1. Diagram of circulating tumor DNA molecular mutations in monitoring clinical diagnosis therapeutic monitoring and evaluation of hepatocellular carcinoma
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