肝移植常见并发症病理诊断指南（2024版）
详细信息Guidelines for pathological diagnosis of major complications after liver transplantation(2024 edition)
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摘要:
移植病理学作为移植医学的重要分支学科，在疾病诊断、确认或否定临床诊断、缩小鉴别诊断范围等方面发挥重要作用。《肝移植常见并发症病理诊断指南（2016版）》对推进我国肝移植病理的规范化发展起到重要作用。近年来，肝移植病理学研究不断深入，知识体系迭代更新。为不断提高我国肝移植病理诊断水平，在中华医学会器官移植学分会等指导和组织下，我国肝移植病理和临床专家综合国内外研究成果和实践经验，制订《肝移植常见并发症病理诊断指南（2024版）》，为我国肝移植病理诊断提供科学指导和参考。
Abstract:Transplantation pathology, as an important branch of transplantation medicine, plays an important role in disease diagnosis, confirming or denying clinical diagnosis, and narrowing the scope of differential diagnosis. The Practical guidelines for the pathological diagnosis of major complications after liver transplantation (2016 edition) plays an important role in promoting the standardized development of liver transplantation pathology in China. In recent years, the research of liver transplantation pathology has been continuously deepening, and the knowledge system has been iteratively updated. In order to continuously improve the pathological diagnosis level of liver transplantation in China, under the guidance and organization of the Branch of Organ Transplant of Chinese Medical Association and other organizations, Chinese liver transplantation pathologists and clinical experts have formulated the Guidelines for pathological diagnosis of major complications after liver transplantation (2024 edition) based on domestic and foreign research and practical experience, in order to provide scientific guidance and reference for the pathological diagnosis of liver trans-plantation in China.
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Keywords:
- Liver transplantation /
- Complication /
- Pathologic diagnosis /
- Guidelines /
- 2024 edition
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移植病理学作为移植医学的重要分支学科，已被广泛认同和重视，病理学在诊断、确认或否定临床诊断、缩小鉴别诊断范围等方面发挥重要作用[1]。由中华医学会器官移植学分会，中国医师协会器官移植医师分会等制订的《肝移植常见并发症病理诊断指南（2016版）》，对推进我国肝移植病理规范化发展起到重要作用[2]。近年来，肝移植病理学研究不断深入，知识体系迭代更新。因此，在中华医学会器官移植学分会等指导和组织下，我国肝移植病理和临床专家综合国内外研究成果和实践经验，参照美国肝病学会临床指南委员会推荐的循证医学证据水平和证据类别评价标准（表 1）[3]，对2016版指南内容进行修订和补充，制订了符合中国国情的《肝移植常见并发症病理诊断指南（2024版）》（以下简称本指南）。
表 1 循证医学证据水平和证据类别评价标准Table 1. Evaluation criteria for evidence level and category in evidence based medicine证据水平 描述 A级 证据来自多项临床随机对照试验或荟萃分析 B级 证据来自单项临床随机对照试验或非随机研究 C级 证据来自专家经验、病例研究或诊疗标准 证据类别 描述 Ⅰ类 有证据和（或）通常同意某种特定的诊断评价、诊疗过程或治疗方法可以获益、有用和有效 Ⅱ类 对诊断评价、诊疗过程或治疗方法的有用性或有效性的证据相互冲突或意见分歧 Ⅱa类 证据或意见偏向于有用或有效 Ⅱb类 证据或意见的有用性或有效性不完善 Ⅲ类 有证据或通常同意某种特定的诊断评价、诊疗过程或治疗方法无用或无效，在某些情况下可能有害 本次修订内容包括：病理诊断基本规范、排斥反应、供肝组织学评估、缺血⁃再灌注损伤（ische⁃mia-reperfusion injury，IRI）、药物性肝损伤、胆道并发症和新发自身免疫性肝炎。补充内容包括：免疫抑制期间的组织学解释、血管并发症、感染性并发症和移植后淋巴组织增殖性疾病。指南编写过程中，编委会就病理和临床关切问题进行反复研讨，凝练关键组织学特征，体现先进性和实用性，为提高我国肝移植病理诊断水平提供指导依据。鉴于肝移植并发症涉及众多领域和篇幅所限，临床实践应结合两版指南并参考相关领域指南内容。
一. 病理诊断基本规范
一 诊断模式
肝移植病理诊断应结合病史、实验室、影像学检查等结果综合分析，基于组织学损伤程度预测预后；疑难病例的诊断需要与临床、影像学等专家充分交流，必要时行多学科会诊或院外会诊。
二 供肝活检获取
肝功能正常且无脂肪肝风险和基础肝病的供者可在供肝修整时和（或）门静脉血流开放后（零时）切取楔形肝行活检，用于评估供肝质量和留存基线组织学资料[4]。肝功能异常或扩大标准供者（extended criteria donor，ECD），建议在供肝获取前行肝穿刺活检判定病变性质和程度[5]。
三 移植肝活检病理报告
如有既往活检病理资料，应与本次活检对照观察并在病理检查报告中描述组织学变化特点。为规范肝移植病理诊断报告模式，制订《肝脏移植病理检查申请单》和《移植肝活检病理检查报告单》（附录1，2）。对于临床标注“加急”的标本，应在收到标本后24 h内出具基于石蜡切片的初步病理诊断报告[6]。
四 移植肝活检病理技术
快速石蜡制片和免疫组织化学染色等技术可提高病理诊断的时效性和准确性。每例标本需制备2张厚度4 μm的HE染色玻片，每张玻片放置≥3个连续组织切片，每例标本常规行C4d、CK7/19免疫组织化学染色和Masson三色染色[7]。
五 移植肝活检组织满意度分级
门管区和中央静脉数量影响病理诊断的准确性，病理检查报告中应注明组织满意度（表 2）。
表 2 肝组织满意度分级标准Table 2. Grading criteria for liver tissue satisfaction分级 组织学标准
（以任意1项的最低标准
进行评价）解读 0 门管区或中央静脉≤2个 标本不充足，描述性诊断 1 门管区3~5个且中央静脉≥3个 标本不充足，诊断准确性低 2 门管区6~11个且中央静脉≥4个 标本充足，诊断准确性较高 3 门管区≥12个且中央静脉≥5个 标本充足，诊断准确性高 六 病理诊断医师资质及培训
指定具有病理诊断资质的人员负责肝移植病理诊断。移植病理诊断医师应接受专业培训，具有肝移植病理诊断经验和水平[8]。
推荐意见1：肝移植病理诊断医师需经过专业培训，采用多学科联合诊断模式进行病理诊断（B级，Ⅰ类)。
推荐意见2：临床需要“加急”的病例，于收到标本24 h内出具初步病理报告（C级，Ⅱa类)。
推荐意见3：肝移植病理诊断过程中建议采用本指南制订的《肝脏移植病理检查申请单》和《移植肝活检病理检查报告单》(C级，Ⅱa类)。
二. 供肝组织学评估
供肝质量与术后多种并发症密切相关，组织学评估在供肝质量评估中具有重要作用，但供肝能否被用于移植仍需要结合临床综合判定[9-10]。
一 临床特点
心脏死亡捐献供者中ECD定义为具备以下因素 > 2项的供者：（1）年龄 > 60岁。（2）冷缺血时间 > 14 h且 < 20 h。（3）ICU机械通气 > 4 d、大剂量应用缩血管药物、收缩压 < 80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）持续时间 > 1 h。（4）血钠浓度持续 > 155 mEq/L。（5）血清胆红素及转氨酶持续高于正常范围。（6）脂肪肝。（7）自身免疫性肝病、肿瘤病史。（8）HBV、HCV、HIV感染。ECD供肝是原发性移植物功能障碍、缺血型胆道病（ischemic-type biliary lesions，ITBL）的主要危险因素。供肝在捐献前或后，采用经皮肝穿刺和（或）楔形肝切除获取肝组织进行组织学评估[11-12]。
二 组织学表现
肝细胞脂肪变性、坏死和纤维化程度是供肝组织学评估要点，其他表现包括胆汁淤积、肝细胞水样变性、炎性病变、胆管萎缩、占位性病变等[13-14]。肝细胞脂肪变性分为大泡性和小泡性，前者肝细胞胞质被脂滴完全占据，细胞核移位至细胞周边，后者肝细胞胞质内包含有微小脂滴，细胞核位置正常，两种类型叠加称为混合型脂肪变性[15]。冷冻切片“油红O”或“苏丹Ⅲ”染色有助于判定脂肪变性。大泡性脂肪变性与移植后肝功能异常及肝癌肝移植预后有关[16]。单纯的中度以下小泡性脂肪变性一般不影响移植肝功能，如合并中度以上大泡性脂肪变性是肝移植的相对禁忌证。
肝细胞坏死与热缺血损伤有关，表现为Ⅲ区为主的肝细胞萎缩、点和（或）灶性及融合坏死， > 10%肝细胞坏死则不宜移植。纤维化多见于有基础肝病的供者，可采用中国慢性肝炎分级、分期系统对炎症活动度（grading，G）和纤维化（staging，S）进行评分[17]。S评分≥2分的供肝临床应谨慎选择，正常肝脏的被膜下门管区可见轻度纤维化。目前，尚无胆汁淤积、胆管萎缩、肝细胞水样变性与移植肝原发性移植物功能障碍相关性的系统性研究，但作为肝组织损伤的表现，应进行描述和评估。供肝组织学评估应描述损伤类型并对损伤程度进行分级，具体标准见表 3。少见的组织学表现包括门管区、肝窦中性粒细胞浸润、脓肿、肉芽肿、脂褐素沉积、结节性再生性增生（nodular regenerative hyperplasia，NRH）及虫卵等[4, 18]。肝窦淤血伴中性粒细胞浸润提示细菌性感染，应与临床沟通，但应与肝切除活检中的小叶内散在中性粒细胞簇的“外科性肝炎”进行鉴别，供肝出现脓肿禁止移植。胆管错构瘤、胆管腺瘤、局灶性结节性增生、海绵状血管瘤、孤立性非干酪性肉芽肿等良性病变不影响移植效果。
表 3 供肝组织学损伤程度分级标准Table 3. Grading criteria for the degree of histological damage in donor liver组织学表现 轻度 中度 重度 脂肪变性 DBD：5%~30%
LDLT： < 10%DBD：30%~60%
LDLT：10%~20%DBD： > 60%
LDLT： > 20%肝细胞坏死 < 5% 5%~10% > 10% 纤维化分期 1分 2分 3分 活动度分级 1分 2分 3分 胆汁淤积 < 30% 30%~50% > 50% 胆管萎缩 < 10%门管区 10%~50%门管区 > 50%门管区 肝细胞水样变性 < 50%，无气球样变性 > 50%和（或）气球样变性限腺泡Ⅲ区 气球样变性累及腺泡Ⅱ区至全腺泡 注：百分比计算为（病变肝细胞或淤胆面积/全部肝细胞或肝组织面积)×100%；DBD为脑死亡供者；LDLT为活体供者肝移植 捐献前进行供肝组织学评估宜采用石蜡切片结合免疫组织化学染色、特殊染色对供肝进行精准组织学评估。ECD和脂肪肝活体捐献供者可选择捐献前供肝组织学评估，有助于综合评价供肝是否可用于移植[10]。捐献后供肝组织学评估可采用冷冻或石蜡切片，冷冻切片对病变识别的特异性较低，肝细胞水样变性、胆汁淤积、胆管萎缩、NRH等不适用于冷冻切片进行评估，快速石蜡切片可替代冷冻切片对供肝进行快速组织学评估。
推荐意见4：供肝组织学评估应对肝细胞脂肪变性或坏死、胆汁淤积和纤维化等病变进行评估并对损伤程度进行分级(A级，Ⅰ类)。
推荐意见5：ECD供者宜在捐献前获取供肝组织，采用石蜡切片、免疫组织化学染色和特殊染色等对供肝进行全面、准确的组织学评估（B级，Ⅰ类)。
推荐意见6：采用本指南针对供肝组织学评估内容制订的《供者肝脏病理检查报告单》见附录3。（C级，Ⅰ类)。
三. IRI
IRI也称保存性损伤包括供肝获取、保存、运输和再灌注过程中各种因素导致的肝组织损伤，包括冷、热缺血和再灌注损伤[19-22]。
一 临床特点
约40%的IRI发生在术后7 d内，是移植肝原发性移植物功能障碍、急性排斥反应和ITBL等危险诱因[23-26]。表现为移植后24~48 h内血清转氨酶升高、胆汁分泌减少，严重程度取决于缺血类型、持续时间和供肝质量等。轻度IRI的组织学修复需10~15 d，中、重度IRI肝酶学恢复正常可能需要数个月。
二 组织学表现
肝细胞变性、坏死和胆汁淤积是IRI的主要组织学表现。冷缺血主要导致肝窦内皮细胞损伤，热缺血主要导致肝细胞损伤；胆管上皮、Kupffer细胞和肝星状细胞对冷、热缺血损伤均敏感[27-28]。肝细胞变性表现为腺泡Ⅲ区为主的肝细胞水样和小泡性脂肪变性。肝细胞坏死表现为凋亡、灶性和融合性坏死。胆汁淤积表现为腺泡Ⅲ区肝细胞及毛细胆管淤胆。胆管损伤表现为小叶间胆管上皮变性、脱落伴中性粒细胞浸润。IRI门管区、肝窦及坏死区以中性粒细胞浸润为主，可见程度不等的肝细胞增生。IRI肝细胞变性、胆汁淤积及坏死的组织学分级标准见表 4。
表 4 缺血/再灌注组织学损伤程度分级标准Table 4. Classification criteria for histological damage degree of ischemia/reperfusion分级 组织学表现 Ⅰ级（轻度） 肝细胞变性、胆汁淤积 < 30%和（或） < 10%肝细胞灶性坏死 Ⅱ级（中度） 肝细胞变性、胆汁淤积30%~50%和（或）10%~30%肝细胞灶性坏死 Ⅲ级（重度） 肝细胞变性、胆汁淤积 > 50%和（或） > 30%肝细胞灶性、融合性坏死 注：百分比计算为（病变肝细胞或胆汁淤积面积/全部肝细胞或活检组织面积)×100% 三 鉴别诊断
需与抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection，ABMR）、胆道并发症、巨细胞病毒感染等鉴别诊断。
推荐意见7：肝移植后IRI应行肝穿刺活检明确诊断，IRI应对组织损伤程度进行分级（B级，Ⅱa类)。
四. 排斥反应
分为T细胞介导的排斥反应（T-cell-mediated rejection，TCMR）、ABMR和混合型排斥反应（TCMR+ABMR），依据细胞和体液免疫反应特点，掌握各型排斥反应的组织学特点。尽管多种方法和生物标志物有助于排斥反应的预测和评价，但病理诊断仍是目前排斥反应诊断的“金标准”[29-30]。排斥反应病理诊断流程可参考图 1。
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图 1 肝移植排斥反应病理诊断流程图注：单个核细胞包括不同活化程度的淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞；PBC为原发性胆汁性胆管炎；AIH为自身免疫性肝炎；EBV为EB病毒；HCV为丙型肝炎病毒；DSA为供者特异性抗体；NRH为结节性再生性增生；ABMR为抗体介导的排斥反应；TCMR为T细胞介导的排斥反应Figure 1. Pathological diagnostic process for liver transplantation rejection一 TCMR
依据发生时间及病理特点分为急性、迟发型和慢性，单纯性TCMR中C4d免疫组织化学染色和供者特异性抗体（donor specific antibodies，DSA）应为阴性（标准见下文）。
1 急性TCMR（aTCMR）
（1）临床特点
常发生于移植后3个月内， > 6个月称为迟发型。临床表现和实验室检查缺乏敏感性和特异性，胆汁量少、色淡、肝酶学异常及外周血嗜酸性粒细胞增多具有提示价值[31]。
（2）组织学表现
门管区炎、血管内皮炎和胆管炎的组织学表现“三联征”是门管区型（经典）aTCMR的组织学特征（图 2A~2C），Banff工作组依据上述特征制订的分级（整体评价）和排斥活动指数（rejection activity index，RAI）评分标准已被广泛采用（表 5，6）[32]。本指南依据排斥反应机制和实践经验将Banff标准中“少数”和“多数”进行细化（表 7）。早期TCMR门管区炎以单个核细胞（不同活化程度的淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞）为主伴少量中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞等，随排斥反应程度加重，非单个核细胞占比可增加，但数量少于总炎细胞数量的50%。多重免疫荧光或免疫组织化学染色检测有助于识别免疫细胞类型和分布[34]。迟发型TCMR的门管区炎以淋巴细胞为主伴有程度不等的界面炎，胆管炎和小叶间静脉炎程度较轻。分级标准可用于组织满意度1级的肝穿刺活检和迟发型TCMR的诊断和分级，RAI评分用于组织满意度≥2级的门管区型TCMR诊断和分级，有助于指导临床治疗。
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图 2 急性T细胞介导的排斥反应病理学表现 2A：经典型T细胞介导的排斥反应，门管区多量以单个核细胞为主的混合性炎细胞浸润 HE染色 10倍放大；2B：经典型T细胞介导的排斥反应，小叶间胆管退行性改变伴炎细胞浸润 HE染色 20倍放大；2C：经典型T细胞介导的排斥反应，小叶间静脉内皮下炎细胞浸润伴内皮细胞脱失 HE染色 10倍放大；2D：中央静脉周围炎型排斥反应，中央静脉周围炎细胞浸润伴肝细胞脱失，组织学分级为中度 HE染色 10倍放大；2E：肝炎（小叶）型T细胞介导的排斥反应，肝组织结构紊乱伴坏死性肝炎 HE染色 10倍放大；2F：特发性移植后肝炎，门管区淋巴细胞浸润伴界面炎 HE染色 20倍放大Figure 2. Pathological manifestations of acute T cell⁃mediated rejection (TCMR) 2A: Classic TCMR, mixed inflammatory cell infiltration mainly composed of mononuclear cells in the portal area, HE staining and magnifition by 10 times; 2B: Classic TCMR, retrograde change with inflammatory in the interlobular bile duct, HE staining and magnifition by 20 times; 2C: Classic TCMR, inflammatory cell infiltration with endothelial cell loss in the interlobular vein subendothelium, HE staining and magnifition by 10 times; 2D: Inflammatory rejection around the central vein, inflammatory cell infiltration with loss of liver cells, histological grade as moderate, HE staining and magnifition by 10 times; 2E: Hepatitis (lobular) type TCMR, disordered liver tissue structure with necrotizing inflammation, HE staining and magnifition by 10 times; 2F: Idiopathic post⁃transplant hepatitis, lymphocyte infiltration with interfacial inflammation in the portal area, HE staining and magnifition by 20 times表 5 急性T细胞介导的排斥反应分级（整体评价）标准Table 5. Grading criteria for acute T cell-mediated rejection (overall evaluation)分级 组织学表现 不明确 与同种异体反应相关的门管区和（或）中央静脉周围炎细胞浸润，但损伤程度不满足轻度急性排斥的诊断标准 轻度 少数门管区或中央静脉周围轻度炎症（排斥反应类型），炎症通常局限于门管区；中央静脉炎患者不伴肝细胞融合性坏死或脱失 中度 多数或全部门管区和（或）中央静脉周围炎症（排斥反应类型），少数中央静脉周围出现肝细胞融合性坏死或脱失 重度 在中度基础上，炎症扩展至门管区周围和（或）多数中央静脉出现中重度中央静脉周围炎并延伸到肝实质伴相关肝细胞坏死 表 6 急性T细胞介导的排斥反应的排斥活动指数评分和分级标准Table 6. The rejection activity index score and grading criteria for acute T cell-mediated rejection reactions病变 组织学表现 分值（分） 门管区炎症 少数门管区淋巴细胞为主的炎细胞浸润，门管区无明显扩大 1 多数或全部门管区扩大伴混合性炎细胞浸润（包括淋巴细胞、少量淋巴母细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等）。如果出现多量嗜酸性粒细胞伴汇管区水肿和微血管内皮细胞肥大，应考虑急性抗体介导的排斥反应 2 多数或全部门管区扩大伴混合性炎细胞浸润，炎细胞侵出门管区至周围肝实质 3 胆管炎性损伤 少数胆管被细胞围绕和浸润，仅表现出轻微的反应性病变，如上皮细胞的核质比例增加 1 多数或全部胆管炎细胞浸润。 > 1个胆管出现退行性改变，如上皮细胞核多形性、极性紊乱和细胞质空泡化 2 在2分的基础上，出现多数或全部胆管退化或灶性胆管腔破裂 3 静脉内皮炎症 少数小叶间和（或）中央静脉的内皮下淋巴细胞浸润 1 多数或全部小叶间和（或）肝静脉内皮下炎细胞浸润，有或无少数中央静脉周围肝细胞融合性坏死或脱落 2 在2分的基础上，出现中度或重度中央静脉周围炎并延伸到周围肝实质，多数中央静脉周围肝细胞坏死 3 注：RAI为排斥活动指数；RAI=1~2分为无排斥；RAI=3分为交界（轻微)；RAI=4~5分为轻度；RAI=6~7分为中度；RAI=8~9分为重度[33] 表 7 Banff急性T细胞介导的排斥反应评价标准中的少数或多数标准Table 7. Minority or majority criteria for evaluating Banff acute T cell-mediated rejection组织满意度 少数 多数 1级 累及2个门管区和（或）1个中央静脉 累及≥3个门管区和（或）≥2个中央静脉 2级和3级 累及门管区或中央静脉数量的30%~60% 累及门管区或中央静脉数量的61%~90% 非经典型TCMR指无“三联症”的TCMR，包括3种类型：①中央静脉周围炎型排斥反应：多见于迟发型TCMR和儿童受者，易导致中央静脉周围纤维化且合并ABMR风险较高，通常具有顽固性、耐药性和治疗后易复发等特点，预后不佳[35-36]。病理特点为中央静脉内皮炎和静脉周围炎，伴程度不等的肝细胞坏死/脱失、Ⅲ区肝窦充血等[37]。组织学分级标准见表 8。②肝炎（小叶）型排斥反应：多见于儿童受者，以转氨酶升高为主，病理表现为小叶结构紊乱伴坏死性炎症、肝细胞水样、气球样变性、肝窦多量淋巴细胞浸润伴窦内皮炎。③特发性移植后肝炎：无明确病因的以慢性肝炎病变为特征的排斥反应，是一种排除性诊断。组织学表现为门管区炎伴程度不等的界面炎和小叶炎（图 2D~2E）及程度不等的纤维化，无明显静脉内皮炎和胆管炎[38]。
表 8 中央静脉周围炎型排斥反应组织学分级标准Table 8. Histological grading criteria for inflammatory rejection around the central vein分级 组织学表现 交界性 < 50%的中央静脉出现轻度中央静脉炎，无静脉周围炎及肝细胞坏死或脱失 轻度 ≥50%的中央静脉出现中央静脉炎，伴轻度静脉周围炎及肝细胞坏死或脱失 中度 全部中央静脉出现中央静脉炎及静脉周围炎伴肝细胞坏死或脱失 重度 在中度基础上，出现融合或桥接性肝细胞坏死 （3）鉴别诊断
aTCMR与其他并发症的组织学鉴别诊断特点见表 9，非典型的TCMR诊断需密切结合临床。TCMR可与ABMR等其他并发症合并发生，依照组织学特征及病变程度依次做出病理诊断。
表 9 肝移植后排斥反应的组织学鉴别诊断特点Table 9. Histological differential diagnostic characteristics of rejection after liver transplantation
门管区炎症 静脉炎症 小胆管损伤 其他病变 炎细胞类型 程度 小叶间静脉 中央静脉 微血管炎 炎症 消失 反应 小叶炎症 纤维化 胆汁淤积 肝细胞损伤a 门管区型TCMR 单个核细胞b ++ ≥+ -/+ ≥+ - -/+ -/+ - -/+ -/+ 中央静脉周围炎型排斥反应 单个核细胞 -/+ + ≥+ - -/+ - - -/+ -/+ -/+ + 肝炎型TCMR 单个核细胞 + - - - - - - ++ - -/+ ≥+ 特发性移植后肝炎 淋巴细胞 ++ - - - - - - - - - -/+ cTCMR（早期） 单个核细胞 + + -/+ -/+ -/+ + -c -/+ - ≥+ ≥+ cTCMR（晚期） 单个核细胞 - - - - - ++ - - + ++ ≥+ HBV、HCV、EBV 淋巴细胞 ≥+ - -/+ - -/+ - -/+ ≥+ -/+ -/+ ≥+ 胆道并发症 中性粒细胞 ++ - - - ≥+d -/+ ++ ≥+d -/+ ++ ≥+ 复发/新发自身免疫性肝炎 淋巴、浆细胞 ++ - ≥+ -/+ - - - ≥+ -/+ - + PBC 淋巴细胞 ≥+ - - - + -/+ ≥+ - -/+ -/+ -/+ 急性抗体介导的排斥反应e 中性、嗜酸性粒细胞 + -/+ -/+ - - - -/+ -/+ - -/+ + 慢性抗体介导的排斥反应e 淋巴、中性粒细胞 -/+ -/+ -/+ ++ - ≥+ - -/+ + -/+ + 富于浆细胞型排斥反应 浆细胞、淋巴细胞 + - -/+ - -/+ - - -/+ - - - DILIf 中性、嗜酸性粒细胞 -/+ - -/+ - -/+ -/+ -/+ -/+ -/+ -/+ ≥+ 注：TCMR为T细胞介导的排斥反应；cTCMR为慢性T细胞介导的排斥反应；HBV为乙型肝炎病毒；HCV为丙型肝炎病毒；EBV为EB病毒；PBC为原发性胆汁性胆管炎；cABMR为慢性抗体介导的排斥反应；DILI为药物性肝损伤；a包括凋亡、坏死、水样变性；b单个核细胞见文中定义；c > 50%的胆管萎缩和（或）消失；d中性粒细胞性；eC4d和（或)供者特异性抗体阳性；fDILI还可出现肝窦阻塞综合征、胆管消失、脂肪变性等，须有明确用药史；-：无；+：少数/轻度；++：多数/中-重度；-/+：无或少数/轻度；≥+：少数/轻度至多数/重度 推荐意见8：TCMR的病理诊断应包含病理分类和分级，经典型aTCMR的病理报告中应体现RAI评分结果；临床医师应了解TCMR RAI评分和病理分级的意义（A级，Ⅰ类)。
2 慢性TCMR（cTCMR）
（1）临床特点
常发生于移植后 > 1年，少数发生移植后 > 3个月，5年发生率为3%~5%，血清ALP、GGT和TBil持续性升高，多次、严重或亚临床的aTCMR是主要风险因素。
（2）组织学表现
小叶间胆管退变（胆管萎缩、核固缩、胞质空泡化和基底膜缺失）和（或）缺失、闭塞性动脉病变和纤维化是cTCMR主要组织学特征。 > 50%的门管区出现小叶间胆管缺失或≥2次连续活检证实胆管数量进行性减少，排除ITBL、原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原发性硬化性胆管炎和药物性肝损伤后可确诊。胆管数量可借助D-PAS染色或CK7/CK19、上皮膜抗原（epithellal mem⁃brane antigen，EMA）免疫组织化学染色确认[39]。门管区出现胆管反应是cTCMR出现逆转和鉴别诊断的重要依据。闭塞性动脉病变表现为血管内膜增厚伴程度不等的淋巴细胞、泡沫（巨噬）细胞浸润、导致管腔狭窄或闭塞，在穿刺活检难以见到，小叶间动脉数量减少具有提示价值。中央静脉炎和（或）纤维化、肝窦泡沫细胞浸润、肝实质胆汁淤积等病变在诊断及鉴别诊断具有一定价值（图 3A~3C）。
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图 3 慢性T细胞介导的排斥反应病理学表现 3A：早期慢性T细胞介导的排斥反应，门管区少量淋巴细胞浸润，多数胆管退变 HE染色 10倍放大；3B：晚期慢性T细胞介导的排斥反应，门管区极少量炎细胞浸润，胆管消失 HE染色 10倍放大；3C：晚期慢性T细胞介导的排斥反应，动脉内膜增厚，管腔狭窄 HE染色 10倍放大Figure 3. Pathological manifestations of chronic T cell⁃mediated rejection (cTCMR) 3A: Early cTCMR, a small amount of lymphocyte infiltration in the portal area, most bile duct degeneration, HE staining and magnifition by 10 times; 3B: Late cTCMR, minimal infiltration of inflammatory cells in the portal area, disappearance of bile ducts, HE staining and magnifition by 10 times; 3C: Late cTCMR, thickening of arterial intima, narrowing of lumen, HE staining and magnifition by 10 timesBanff工作组制订的cTCMR早期和晚期的评价和RAI评分标准见表 10，11[40]。≥50%胆管退变伴程度不等的中央静脉周围炎对早期cTCMR具有重要的提示价值，早期cTCMR对抗排斥治疗仍可能有应答，晚期cTCMR的治疗反应有限，常需要再次肝移植[41]。
表 10 Banff早期和晚期慢性T细胞介导的排斥反应组织学评价标准Table 10. Histological evaluation criteria for Banff early and late chronic T cell-mediated rejection病变部位 早期（至少符合2条） 晚期（至少符合2条） 小胆管（直径 < 60 μm） ≥50%胆管退变和（或） < 50%门管区出现胆管消失 ≥50%门管区出现胆管消失，其余胆管退变 小叶间动脉 < 25%门管区出现动脉消失 ≥25%门管区出现动脉消失 中央静脉和Ⅲ区肝细胞 中央静脉周围单个核细胞浸润；溶解性坏死和炎细胞浸润；轻度纤维化a 程度不等的炎细胞浸润；局灶性静脉闭塞；中⁃重度（桥样）纤维化a 大肝动脉分支 内膜炎症，局灶性泡沫细胞沉积；没有管腔损伤 内膜泡沫细胞沉积；血管内膜纤维组织增生导致管腔狭窄 大胆管分支 炎症损伤和灶性泡沫细胞沉积 管壁纤维化 其他 “过渡”性肝炎和点、灶性肝细胞坏死 肝窦泡沫细胞沉积；胆汁淤积 注：a纤维化分级标准参考表 14 表 11 Banff慢性T细胞介导的排斥反应RAI评分标准Table 11. RAI scoring criteria for Banff chronic T cell⁃ mediated rejection组织学特征 标准 分值（分） 胆管损伤或缺失 累及门管区 < 10% 1 累及10%~50%门管区，伴有胆管减少 2 累及≥50%门管区，伴有胆管减少 3 肝实质纤维化 静脉周围纤维化或桥接纤维化累及 < 25%中央静脉 1 桥接纤维化累及≥25%中央静脉，但不够肝硬化 2 肝硬化 3 动脉病变 偶有动脉受累 1 约半数动脉受累，偶有动脉完全闭塞 2 多数动脉受累和闭塞 3 注：RAI为排斥活动指数；组织学分期标准RAI=1~5分为早期；RAI=6~9分为晚期 （3）鉴别诊断
cTCMR与其他并发症的组织学鉴别诊断特点见表 9。
推荐意见9：cTCMR的病理诊断中应注明分期，小胆管的识别应借助D-PAS染色或CK7/19、EMA免疫组织化学染色（A级，Ⅰ类)。
二 ABMR
ABMR的致病机制是移植物损伤➝人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅱ类分子上调➝促进DSA结合➝激活补体、作用靶器官（C4d沉积）➝血流异常➝移植物免疫（组织学）损伤[42]。组织学损伤是诊断和评估ABMR程度的重要依据之一。血清DSA分为HLA和非HLA、预存和新发、Ⅰ类和Ⅱ类、C1q结合及IgG3亚类等，均与ABMR的发生和程度有关[43]。平均荧光强度（mean fluorescence inten⁃sity，MFI）是评价DSA水平的重要指标，目前，尚无公认的肝移植ABMR的DSA MFI阈值，多数研究认为连续3次或持续 > 30 d MFI≥5 000与临床结果和（或）组织学损伤有关[44]。根据发病时间和组织学特征将ABMR分为超急性（hABMR）、急性（aABMR）和慢性（cABMR）。
1 临床特点
单纯性ABMR总体发生率 < 1%，儿童、劈离式或再次肝移植患者发生率较高[45]。hABMR多见于ABO血型不相容肝移植，多发生于血流重建后24 h内，表现为肝酶学和胆红素迅速升高、PLT减少和低补体血症等。aABMR多发生于移植后2周内，表现为进行性肝功能衰竭，胆红素升高显著。cABMR多见于移植后晚期，肝功能轻度或无异常。
2 组织学表现
微静脉血栓和动脉炎是hABMR的主要组织学表现，CD61、CD62免疫组织化学染色有助于微血栓识别。微血管炎是aABMR常见的组织学表现，表现为小叶间静脉及分支、肝窦扩张伴内皮细胞变性（耸立、肥大）或脱落、管腔内炎细胞（单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞）聚集（≥3个炎细胞/管腔）。门管区和（或）肝窦、中央静脉中度纤维化，在排除其他病因后提示cABMR，Masson三色染色有助于纤维化识别（图 4A~4C）。ABMR的诊断需要结合组织学表现、DSA和C4d检测结果综合分析[46]。ABMR组织学表现和诊断标准见表 12。
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图 4 抗体介导的排斥反应(ABMR）组织病理学表现 4A：急性ABMR血管炎，小叶间静脉及分支扩张，管腔内 > 3个炎细胞浸润 HE染色 20倍放大；4B：急性ABMR血管炎，肝窦扩张，内皮细胞脱落，窦内 > 3个炎细胞浸润；4C：慢性ABMR，门管区纤维（胶原）化伴微血管炎 Masson染色 10倍放大；4D：C4d阳性着色，门静脉及分支静脉内皮颗粒状沉积且 > 50%管腔周长 免疫组织化学染色 20倍放大；4E：C4d阳性着色，肝窦内皮颗粒状沉积 免疫组织化学染色 20倍放大；4F：C4d阳性，多数门管区小静脉及分支C4d阳性着色 免疫组织化学染色 4倍放大Figure 4. Histopathological presentation of antibody⁃mediated rejection (ABMR) 4A: Acute AMR vasculitis, dilation of interlobular veins and branches, infiltration of more than 3 inflammatory cells in the lumen, HE staining and magnifition by 20 times; 4B: Acute ABMR vasculitis, hepatic sinus dilation, endothelial cell shedding, infiltration of more than three inflammatory cells in the sinus; 4C: Chronic ABMR, fibrosis (collagen) in the portal area with microvascular inflammation, Masson staining and magnification by 10 times; 4D: C4d positive staining, granular deposition of endothelial cells in the portal vein and branch veins with a diameter greater than 50% of the lumen circumference, Immunohistochemical (IHC) staining and magnifition by 20 times; 4E: C4d positive staining, granular deposition of hepatic sinusoidal endothelium, IHC staining and magnifition by 20 times; 4F: C4d positive, most portal vein and branch with C4d positive staining, IHC staining and magnifition by 4 times表 12 肝移植抗体介导的排斥反应组织学表现和诊断标准Table 12. Histological manifestations and diagnostic criteria of liver transplantation antibody mediated rejection类型 组织学表现 诊断标准 超急性 ①≥30%静脉和（或）肝窦血栓形成
②动脉炎和（或）纤维素炎坏死
③门管区水肿、出血、胆管反应
④肝细胞大片状出血、坏死确诊
满足组织学表现≥2项，C4da和DSAb/ABO血型抗体阳性高度可疑
满足组织学表现≥2项，C4d或DSA/ABO血型抗体阳性
满足组织学表现1项，C4d和DSA/ABO血型抗体阳性可疑
满足组织学表现1项，C4d或DSA/ABO血型抗体阳性急性 ①MVI累及≥50%门管区（组织满意度≥1级）
②MVI累及 < 50%门管区（≥2个门管区）
③门管区水肿伴胆管反应
④轻度以上中央静脉周围炎（参考CPR分级标准）
⑤肝细胞水肿、坏死、淤胆等缺血性病变确诊
满足组织学表现①或②+③~⑤任意1项，C4d和DSA阳性高度可疑
满足组织学表现①或②+③~⑤任意1项，C4d或DSA阳性
满足组织学表现②~⑤任意1项，C4d和DSA阳性可疑
满足组织学表现②~⑤任意2项，C4d或DSA阳性慢性 ①中度以上的门管区和（或）肝窦、中央静脉纤维（胶原）化
②轻度淋巴细胞门管区和（或）中央静脉炎有或无界面性肝炎
③闭塞性门静脉病或结节性再生增生确诊
满足组织学表现≥2项；C4d至少弱阳性和DSA阳性c高度可疑
满足组织学表现≥2项；C4d至少弱阳性或DSA阳性c
满足组织学特点1项，C4d至少弱阳性和DSA阳性c可疑
满足组织学特点1项，C4d至少弱阳性或DSA阳性c注：MVI为微血管侵犯；DSA为供者特异性抗体；CPR为中央静脉周围炎型排斥反应；aC4d符合阳性判定标准（见下文)；bDSA阳性判定标准为DSA平均荧光强度≥10 000/次或连续≥2次DSA平均荧光强度≥5 000/次；c活检前3个月内DSA检测符合上述阳性判定标准 3 组织损伤程度分级
根据移植肝组织损伤程度对ABMR进行组织损伤程度的分级标准（表 13），为临床治疗和预后评估提供参考依据，hABMR预后差，不进行组织损伤程度分级，移植肝穿刺活检组织纤维化评价标准见表 14。
表 13 肝移植抗体介导的排斥反应组织损伤程度分级标准Table 13. Classification criteria for tissue damage in liver transplantation antibody mediated rejection reactions类型 程度 组织学表现 急性抗体介导的排斥反应 轻度 无肝细胞坏死和淤胆，有或无胆管反应 中度 满足以下≥1项
①中度以上中央静脉周围炎；②肝细胞多灶性坏死；③肝实质淤胆；④显著胆管反应重度 中度基础上，出现肝细胞融合性、桥接坏死和（或）肝实质显著淤胆 慢性抗体介导的排斥反应 轻度 轻度纤维化无闭塞性门静脉病 中度 中度纤维化且≤50%门管区出现闭塞性门静脉病 重度 中度纤维化且 > 50%门管区出现闭塞性门静脉病或重度纤维化 注：满足抗体介导的排斥反应确诊标准患者，依据上述病变进行分级；报告模式：移植肝急性抗体介导的排斥反应（组织损伤程度为中度) 表 14 移植肝组织学纤维化评分标准Table 14. Scoring criteria for histological fibrosis in transplanted liver部位 分值（分） 程度 组织学表现 门管区 0 无 无纤维化 1 轻度 < 50%门管区纤维化，无扩展至周围肝实质 2 中度 ≥50%的门管区纤维化和（或）扩展至周围肝实质 3 重度 2分基础上，出现桥接纤维纤维化（门管区-门管区或中央静脉） 肝窦 0 无 无纤维化 1 轻度 < 50%肝窦轻度纤维化（薄的胶原沉积） 2 中度 ≥50%肝窦轻度纤维化或 < 50%肝窦中度纤维化（厚的胶原沉积） 3 重度 ≥50%肝窦中度纤维化或（厚的胶原沉积） 中央静脉 0 无 无纤维化 1 轻度 < 50%静脉周围纤维化，不累及周围肝实质 2 中度 ≥50%静脉周围纤维化和（或）短的纤维组织累及周围肝实质 3 重度 2分基础上，出现桥接纤维化（中央静脉-中央静脉或门管区） 注：Masson三色染色评价纤维化；每个部位纤维化0~3分，总计9分，纤维化评分为3个部位评分相加；程度分级标准：轻度为单一部位分值≤2分，总分≤3分；中度为单一部位分值≤2分，总分4~6分；重度为总分7~9分 4 C4d免疫组织化学染色判定
移植肝组织C4d检测建议采用石蜡切片，且组织应固定≥1 h，石蜡切片C4d免疫组织化学染色时设置阳性对照[47]。C4d阳性着色判定标准：≥50%静脉（门静脉分支、肝窦、中央静脉）周长内皮细胞颗粒或线性着色（图 4D，4E），门管区基质着色且≥50%面积，仅适用于ABO血型不合肝移植。阳性程度判定标准（组织满意度≥1级）：（1）阳性定义为阳性着色静脉累及门管区数量≥50%（图 4F）；阳性着色静脉累及门管区数量10%~50%伴肝窦和（或）中央静脉着色≥50%。（2）弱阳性定义为阳性着色血管累及门管区数量10%~50%。
5 鉴别诊断
依照诊断标准与其他并发症鉴别诊断较易，组织学病变需要与血管、胆管并发症以及慢性肝炎鉴别，鉴别要点见表 9。TCMR合并ABMR患者应根据相关诊断标准分别进行诊断和分级，诊断应满足各自的诊断标准并进行分级。
三 富于浆细胞型排斥反应（plasmacell-rich rejection，PCRR）
目前，尚不明确PCRR是急性、慢性ABMR的非典型表现还是特有的排斥类型，多见于移植后6个月，可出现快速进展的纤维化或胆管消失并最终导致移植肝硬化，具有免疫抑制治疗的耐药性[48]。PCRR诊断需满足以下3点：（1）门管区和（或）中央静脉周围大量（> 30%）浆细胞浸润，有或无界面炎。（2）原发疾病为非自身免疫性肝炎、PBC和自身免疫性胆管炎。（3）排除引起浆细胞增多的疾病（EBV、HCV等）。PCRR与自身免疫性肝炎的鉴别要点：自身抗体阴性，常见淋巴细胞性胆管炎和IgG4+浆细胞 > 50%，供/受者谷胱甘肽S⁃转移酶T1（glutathione S⁃transferase T1，GSTT1）+/-、DSA阳性。
推荐意见10：肝移植后肝活检应常规进行石蜡切片C4d免疫组织化学染色检测（B级，Ⅰ类)。
推荐意见11：肝移植ABMR的病理诊断应结合组织学表现、C4d以及DSA/ABO血型抗体检测结果综合分析（A级，Ⅰ类)。
推荐意见12：确诊ABMR的患者应对组织损伤程度进行分级（C级，Ⅱa类)。
推荐意见13：可疑ABMR时患者应密切随访，必要时再行肝活检诊断（B级，Ⅰ类)。
推荐意见14：PCRR的病理诊断应与新发或复发自身免疫性肝炎等进行鉴别（B级，Ⅰ类)。
四 免疫抑制期间的组织学解释
肝移植受者在适宜条件下减少或停用免疫抑制剂，有助于降低长期免疫抑制导致免疫、代谢、神经系统功能紊乱和新生肿瘤风险，提高受者生命质量[49]。免疫抑制剂用量降低或停用存在诱发排斥反应风险。因此，建议在免疫抑制剂调整后出现肝功能异常或1、3、5年行程序性肝活检对移植肝进行组织学评估[50]。门管区炎、胆管损伤和纤维化等组织学变化有助于指导免疫抑制剂调整，应对组织学表现进行描述并与临床进行沟通，指导患者免疫抑制调整方案。指导免疫抑制调整的组织学表现见表 15。
表 15 有利于指导调整免疫抑制剂的组织学表现Table 15. Histological expression beneficial for guiding and adjusting of immunosuppressants组织学表现 减少或停用免疫抑制剂a 增加免疫抑制剂 满足全部标准 与减少或停用免疫抑制活检比较满足≥1项 门管区炎 RAI评分≤1分 炎症程度加重 界面炎 无 有 小叶间、中央静脉或微血管炎 无 有 淋巴细胞性胆管炎、胆管消失、胆管上皮衰老（排除胆管狭窄） 无 有 纤维化评分b 门管区≤2分、中央静脉≤1分、肝窦≤1分 任一部位纤维化评分增加≥1分 淋巴细胞性动脉炎和闭塞性动脉病 无 有 注：RAI为排斥活动指数；a原发疾病为自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎或活动性丙型病毒性肝炎患者不建议完全停用；b排除非免疫排斥因素所致纤维化 推荐意见15：免疫抑制剂调整后肝功能异常的患者应行组织学检查，有助于指导临床制订诊疗方案(B级，Ⅰ类)。
五. 胆道并发症
一 临床特点
移植肝胆道并发症包括胆道狭窄、胆漏、胆道铸型、胆汁瘤等，见于术后数月至数年，多发生于术后1年内，发生率为5%~23%，其中胆道狭窄 > 50%。胆道狭窄包括吻合口狭窄和非吻合口狭窄（non anastomotic strictures，NAS）也称缺血性胆道病，临床治疗难度较大，与46%的移植物损伤有关。胆道并发症的危险因素包括手术技术、胆管缺血、冷热缺血时间延长、保存性损伤、免疫损伤和巨细胞病毒感染等[51-52]。临床表现具有高度异质性，血清TBil、ALP、GGT显著升高，ALT、AST轻度升高，合并感染患者外周血WBC增多。影像学检查在胆道并发症诊断中具有重要作用[53]，组织学检查在鉴别诊断和判定肝实质损伤程度中具有重要价值。
二 组织学表现
门管区炎、胆管损伤和胆汁淤积是胆道并发症常见组织学表现。门管区炎表现为中性粒细胞和（或）嗜酸性粒细胞浸润伴水肿，迁延性胆道并发症门管区出现程度不等纤维化。胆管损伤以胆管反应伴中性粒细胞性胆管炎为特征，明显的胆管腔内中性粒细胞和（或）脱落变性的胆管上皮细胞、胆管坏死伴脓肿形成提示逆行性胆管炎（胆道感染）。晚期NAS可出现胆管萎缩和（或）数量减少。胆汁淤积累及肝细胞、毛细胆管和小叶间胆管，早期累及腺泡Ⅲ区，随病情进展可累及全小叶，慢性轻度胆道并发症可出现腺泡Ⅰ区肝细胞铜沉积。胆汁淤积累及腺泡Ⅰ区、 > 50%门管区出现胆管萎缩或消失和桥接纤维化等均提示预后不良[54]。免疫组织化学染色CK7/19检测有助于协助判定胆管数量及病变，Masson染色可用于纤维化程度评价。
三 鉴别诊断
需与败血症、排斥反应、药物性肝损伤、PBC和PSC等鉴别诊断。
推荐意见16：胆道并发症的病理诊断需结合临床、影像学及组织学特点综合分析，免疫组织化学CK7/19、Masson染色可用于胆管损伤及纤维化程度的组织学评估(A级，Ⅰ类)。
六. 血管并发症（vascular complications，VC）
一 临床特点
移植肝VC包括较大血管（肝动脉、门静脉、肝静脉）狭窄或血栓形成、小肝综合征（small for size syndrome，SFSS）及肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoi⁃dal obstruction syndrome，HSOS）等，影像学检查是诊断大血管并发症的主要方法。SFSS是由于移植物体积不足导致门静脉血流过多而引起的移植物功能障碍，多见于移植物与受者质量比 < 0.8%或移植物体积与受者标准肝体积 < 40%的受者[55-56]。HSOS是由多种病因导致肝窦内皮细胞损伤引起的肝脏继发性血管性疾病，病理学检查是确诊金标准[57-58]。
二 组织学表现
组织学表现以缺血、缺氧导致肝细胞、胆管及内皮细胞变性、坏死为特征，慢性缺血可引起纤维化、NRH等病变，肝动脉缺血可导致胆管并发症相关组织学改变。各型血管并发症常见组织学特征见表 16。
表 16 移植肝血管并发症常见组织学表现Table 16. Common histological manifestations of vascular complication in transplanted liver组织学表现 并发症类型 肝动脉并发症 门静脉并发症 肝静脉并发症 小肝综合征 肝窦阻塞综合征[59-61] 门管区炎 少量中性粒细胞 少量中性粒细胞 无或轻微 无或轻微 无或轻微 肝细胞变性 水样、脂肪变性、嗜酸性变 水样、脂肪变性、嗜酸性变 水样、萎缩 气球样、小泡性脂肪变性 萎缩 肝细胞坏死 灶性-块状 灶性-块状 Ⅲ区脱失、淤血 灶性-融合性 出血性坏死 胆管反应 轻-中度 无-轻度 无 轻度 无-轻度 肝窦损伤 无 无 Ⅲ区扩张、纤维化 扩张 窦内皮脱落、纤维化 小叶间静脉损伤 无 无 轻度扩张 扩张、内皮细胞脱落 无 胆汁淤积 无-中度 无-轻度 无-轻度 轻度 无-轻度 NRH 无 晚期 晚期 晚期 无 其他病变 胆管萎缩 NRH 桥接纤维化（cv-cv） 胆管坏死、NRH CV内皮下水肿、出血、纤维化 注：NRH为结节性再生性增生；CV为中央静脉 三 鉴别诊断
移植肝VC需要与保存性损伤、ABMR、药物性肝损伤、胆道并发症等鉴别诊断。
推荐意见17：组织学检查用于肝移植后VC所致肝实质损伤程度的评估和与其他并发症的鉴别诊断（B级，Ⅱa类)。
推荐意见18：肝移植后HSOS诊断需要经组织学检查确定（A级，Ⅰ类)。
七. 感染性并发症（infectious complication，IC）
一 临床特点
肝移植后 > 50%的受者发生≥1种IC， > 80%发生于术后6个月内，发生率由高至低依次为细菌、病毒、真菌和原虫。感染性疾病需要分子生物学、细菌培养、宏基因组二代测序等技术确认病原体[62]。病理检查在评估感染所致的肝实质损伤程度、病原体确认以及与其他并发症的鉴别诊断中发挥重要作用。移植后细菌及真菌感染多见于术后早期，累及肝脏可导致肝组织损伤。HBV、HCV感染可引起纤维淤胆性肝炎，HEV感染可引起急、慢性肝炎及肝纤维化[63]。巨细胞病毒感染常见于术后1~3个月内，可诱发急性TCMR[64]，EBV、疱疹病毒和腺病毒感染多见于儿童受者。
二 组织学表现
肝炎病毒感染的组织学表现与非移植患者相似，急性期以肝细胞变性、坏死，凋亡以及肝小叶内单个核细胞浸润为特征，慢性期以门管区单个核细胞浸润伴界面炎及肝纤维化为主，相比于非移植患者，纤维化进展程度较快。纤维淤胆性肝炎表现为肝小叶结构紊乱，肝细胞广泛水肿或气球样变、坏死、肝实质显著淤胆及纤维化伴中性粒细胞浸润。慢性肝炎病毒感染的炎症活动和纤维化程度评估可采用中国慢性肝炎分级分期标准中炎症活动程度评分（G0~4分）和纤维化评分（S0~4分），肝组织内病毒检测具有诊断价值。巨细胞病毒、腺病毒及疱疹病毒感染以肝细胞不同程度坏死为主要表现，细胞内出现特征病毒包涵体具有提示价值。EBV感染表现为门管区和肝窦多量淋巴细胞浸润，异形增生的淋巴细胞具有提示价值。免疫组织化学染色和（或）原位杂交检测出病毒抗原或核酸具有诊断意义。COVID-19相关肝损害，表现为肝细胞水肿、凋亡、坏死及脂肪变性，门管区和小叶混合性炎症细胞浸润，可见胆管损伤、血管内皮炎及胆汁淤积[65]。
细菌感染引起的败血症或胆道感染，表现门管区水肿伴大量中性粒细胞浸润及胆管反应，扩张的胆管腔内可见胆栓和中性粒细胞[66]。真菌感染类型肝脏可引起肝细胞变性、坏死和肝实质内肉芽肿，六胺银染色、PAS染色等有助于真菌检出。
三 鉴别诊断
肝移植后IC需与TCMR、胆道并发症、药物性肝损伤相鉴别。
推荐意见19：组织学检查发现病原体可作为肝移植后IC的分类和确诊依据（A级，Ⅰ类)。
推荐意见20：肝移植后IC导致肝功能异常时，组织学检查有助于组织损伤的程度和鉴别诊断（B级，Ⅱa类)。
推荐意见21：确诊HBV、HCV感染患者的病理报告中应对炎症活动纤维化进行分级和分期（A级，Ⅰ类)。
八. 药物性肝损伤
药物性肝损伤是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。由于致病因素复杂，个体间异质性以及缺乏特异性临床表现和诊断生物标志物等，导致药物性肝损伤诊断较困难[67]。
一 临床特点
肝移植后药物性肝损伤的发生率为2.0%~12.5%，约68.1%由抗细菌、真菌和病毒药物所致，31.9%由抗肿瘤药物和免疫抑制剂等药物所致。肝移植后2年内死亡的患者中约7.6%由药物性肝损伤直接或间接引起。药物性肝损伤临床表现无特异性，轻者表现为轻、中度肝酶升高，重者可进展为急性或亚急性肝衰竭。药物性肝损伤临床分为急性、亚急性和慢性，根据R值（ALT实测值/ALT的正常值上限）/（ALP实测值/ALP的正常值上限），临床将急性药物性肝损伤分为：肝细胞损伤型（≥5分）胆汁淤积型（R≤2分）和混合型（R > 2分且 < 5分）[68]。肝细胞损伤型占42%~59%，以ALT或AST升高为特征，胆汁淤积型占20%~32%，以ALP和（或）GGT升高为特征[69]。慢性药物性肝损伤可由急性的药物性肝损伤发展所致或特殊药物导致，如药物导致的脂肪性肝病、自身免疫样肝炎、肝纤维化或硬化、NRH及肝紫癜病等，部分慢性药物性肝损伤患者，即使已停用可疑药物，仍可能进展为不同程度的肝纤维化甚至肝硬化。使用的电子因果关系评估方法对疑似药物性肝损伤进行系统性、框架性评估，但不能作为诊断药物性肝损伤的唯一依据[70]。肝活组织检查可显著影响Roussel Uclaf因果关系评估量表（Roussel-Uclaf causality assessment method，RUCAM）的评分[71]。器官移植后出现的肝损伤、慢性肝病基础上的药物性肝损伤、竞争性病因无法完全排除；停用可疑药物后，肝脏酶学指标持续升高或有肝功能恶化的征象等情况下建议行肝活组织检查[72]。
二 组织学表现
药物性肝损伤几乎涵盖了所有肝脏疾病的组织学改变，常见肝细胞水样和脂肪变性、肝细胞坏死、肝实质淤胆、HSOS、胆管萎缩、肉芽肿；肝实质内浸润的炎细胞以中性粒细胞、嗜酸性粒细胞为主。慢性药物性肝损伤常见不同程度的纤维化及肝硬化、NRH及肿瘤等[73-75]。目前，尚无统一的药物性肝损伤组织学评分系统。肝移植后常用药物的病理损伤表现见表 17。多数情况下，尽管依靠组织学表现难以独立做出药物性肝损伤诊断，但可以提供肝组织损伤类型、范围及严重程度的信息，在鉴别诊断时具有重要价值。
表 17 肝移植后常见药物性肝损伤组织学表现Table 17. Histological manifestations of common drug-induced liver injury after liver transplantation药物种类 组织学表现 环孢素 肝细胞水样或气球样变、点状坏死、淤胆及NRH 他克莫司 肝细胞灶性坏死、Ⅲ区肝细胞脱失，肝窦淤血、淤胆、NRH 硫唑嘌呤 轻度：肝细胞淤胆、肝窦淤血或呈紫癜样改变
重度：Ⅲ区肝细胞坏死、纤维化、胆管损伤、重度淤胆、NRH糖皮质激素 肝细胞脂肪变性及脂肪性肝炎 西罗莫司 门管区嗜酸性粒细胞浸润、轻度界面炎、肝窦淤血、肝细胞毛玻璃样变 抗感染类 肝细胞坏死，伴或不伴中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润 免疫检查点抑制剂 小叶内单个核细胞为主的炎细胞浸润，肝细胞脂肪变性、肝细胞不同程度坏死、上皮样/纤维蛋白环肉芽肿、胆管炎及胆管反应 利妥昔单克隆抗体 门管区和小叶内淋巴细胞或浆细胞浸润 抗结核、肿瘤及感染药物 肝细胞坏死、淤胆、紫癜征、肝窦阻塞综合征、胆管消失综合征等 注：NRH为结节性再生性增生 三 鉴别诊断
肝移植后药物性肝损伤需要与IRI、胆道并发症、病毒/细菌感染及代谢相关脂肪性肝病等鉴别。
推荐意见22：肝移植后受者怀疑药物性肝损伤时应行肝穿刺活检病理学检查（A级，Ⅰ类)。
推荐意见23：肝移植后药物性肝损伤诊断需要结合临床RUCAM等指标综合分析（B级，Ⅰ类)。
九. 新发自身免疫性肝炎（de novo autoimmune hepatitis，dn-AIH）
一 临床特点
dn-AIH作为诊断实体最初在儿童肝移植中报道[76]，随后在成人肝移植中也被报道，儿童和成人受者中的发生率分别为5%~10%和1%~2%[77-81]。2016年Banff工作组建议将dn-AIH归于PCRR，由于两者的致病机制、临床表现、病理特征及治疗方式均存在差异，部分学者支持dn-AIH作为单独疾病实体[82]。用于诊断dn-AIH的临床参数：（1）原发病为非自身免疫性肝炎。（2）血清转氨酶和（或）胆红素升高。（3）血清IgG升高。（4）自身抗体（ANA、ASMA、抗SLA/LP、抗LKM-1、抗LC1抗体）或谷胱甘肽-s转移酶T1阳性。（5）组织学表现。（6）经典自身免疫性肝炎治疗方案有效。（7）排除其他原因，包括TCMR、血管、胆道或感染性并发症以及移植后淋巴组织增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）。如果采用修订后的国际自身免疫性肝炎评分系统评估，至少达到疑诊标准（> 10分）[83]。
二 组织学表现
门管区和肝小叶显著的淋巴细胞伴或不伴浆细胞浸润为主要组织学表现。门管区炎及界面炎，肝细胞点、灶性至桥接坏死伴淋巴或浆细胞浸润，小叶中央坏死性炎症是常见的组织学表现。其他表现包括肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象、肝窦淋巴、浆细胞浸润及纤维化等。小叶中央融合性和（或）桥接性坏死伴淋巴浆细胞浸润提示严重的炎症活动[84-85]。与典型TCMR鉴别点在于无显著的血管炎及胆管炎。dn-AIH炎症坏死和纤维化程度评估可采用“中国慢性肝炎分级、分期标准”的炎症活动程度和纤维化评分标准。
三 鉴别诊断
需与TCMR、病毒感染（HCV、HEV、EBV等）复发性自身免疫性肝炎、PBC、药物性肝损伤等相鉴别。
推荐意见24：dn-AIH诊断应结合病史、自身抗体、IgG及组织学检查结果综合分析（A级，Ⅰ类)。
推荐意见25：确诊dn-AIH的患者组织学检查应对炎症活动度及纤维化进行评估（B级，Ⅰ类)。
推荐意见26：移植肝组织学检查出现门管区大量淋巴细胞和（或）浆细胞浸润伴界面炎时应合理排除dn-AIH(B级，Ⅰ类)。
十. PTLD
一 临床特点
PTLD是实体器官移植或异基因造血干细胞移植受者因免疫抑制而导致的淋巴系统增殖性疾病。2022年WHO-HAEM5分类中在B细胞淋巴增殖性疾病和肿瘤类目中列出免疫缺陷和失调相关淋巴增生性疾病和淋巴瘤，分为增生性疾病（旧分类为非破坏性PTLD）、多形态增生性疾病（旧分类为多形性PTLD）和淋巴瘤（旧分类为单形性PTLD、经典霍奇金型PTLD）[86]。PTLD在成人肝移植受者的发生率为1.0%~5.5%，儿童肝移植受者发病率为5%~15%， > 70%的PTLD与EBV感染相关，其中约81.3%发于淋巴结以外，主要累及胃肠道。主要危险因素包括儿童受者、EBV供者阳性/受者阴性、巨细胞病毒感染以及应用抗胸腺细胞球蛋白等[87]。
二 组织学表现
免疫缺陷/失调引起的增生（包括浆细胞增生、传染性单核细胞增生、旺炽性滤泡增生）：淋巴组织具有正常结构，淋巴窦开放，在局部形成明显肿块，免疫组织化学染色和分子检测提示增生的B细胞为多克隆，无IG基因重排。多形态淋巴组织增生性疾病：淋巴组织结构破坏或破坏性的结外肿块，免疫组织化学染色检测显示同时存在B细胞和T细胞，多数细胞EBER原位杂交阳性，分子检测显示IG基因重排，但形态学还没达到淋巴瘤的诊断标准。淋巴瘤：形态学上达到诊断B、T或NK细胞以及经典型霍奇金淋巴瘤的诊断标准。需要结合组织形态学、免疫表型、EBER、细胞遗传学及分子生物学检测等方法明确诊断[88-89]。组织学分类及特征见表 18。由于取材部位或组织活检量的限制以及不同PTLD组织类型在同一病变组织中的重叠，会给诊断带来挑战。
表 18 淋巴组织增殖性疾病组织学分类及特征Table 18. Histological classification and characteristics of posttransplant lymphoproliferative disorders分类 组织学特征 EBER 免疫表型及细胞遗传学 免疫缺陷/失调引起的增生 浆细胞增生 浆细胞、小淋巴细胞 + 通常多克隆 传染性单核细胞增生症样 淋巴细胞±、浆细胞、免疫母细胞 + 通常多克隆，可能有小的寡克隆TCR 旺炙性滤泡增生 显著增生的生发中心 +/- 通常多克隆，可能有小的寡克隆B细胞 多形态淋巴组织增生 淋巴细胞±、浆细胞±、免疫母细胞 多数+ 单克隆B细胞，多克隆T细胞 免疫缺陷和失调相关淋巴瘤 B细胞淋巴瘤 表达B细胞标记 弥漫性大B细胞淋巴瘤 大B细胞 +/- 克隆性重排 Burkitt′s淋巴瘤 中等大小的B细胞，多个核仁和分散均匀的染色质 +/- 克隆性重排，可能有染色体易位，如
t（8；14）t（8；22）或t（2；8）浆细胞骨髓瘤 弥漫浆细胞浸润，满足骨髓瘤诊断标准 +/- 克隆性重排 浆细胞瘤样 局部可见浆细胞浸润 通常- 单型的免疫球蛋白 T/NK细胞淋巴瘤 表达T/NK细胞标记 外周T细胞淋巴瘤-非特指型 可能是多形性细胞或多形性细胞伴中等-大细胞和RS细胞 少数+ 典型的克隆性重排 肝脾T细胞淋巴瘤 肝脏、脾脏和骨髓呈弥漫性受累，呈单形中等大小的细胞 少数+ 典型的克隆性重排 经典霍奇金淋巴瘤 符合典型霍奇金淋巴瘤的诊断标准，典型的可能有R-S细胞 通常+ 克隆性通常不能显示 注：+为阳性；-为阴性；+/-为阳性或阴性 三 鉴别诊断
累及移植肝的早期PTLD需与TCMR、肝炎病毒感染、自身免疫性肝病鉴别；各亚型PTLD需鉴别诊断。
推荐意见27：肝移植后免疫缺陷和失调相关淋巴增生性疾病和淋巴瘤，仍以PTLD进行命名（C级，Ⅱa类)。
推荐意见28：病理诊断是肝移植PTLD诊断“金标准”，诊断需要结合形态学、EBER原位杂交检测及淋巴细胞免疫表型综合分析（A级，Ⅰ类)。
附录1
附录2
附录3
《肝移植常见并发症病理诊断指南（2024版)》编审委员会专家名单
主审专家：
郑树森 浙江大学医学院附属第一医院/树兰（杭州）医院
薛武军 西安交通大学第一附属医院
徐 骁 杭州医学院附属人民医院
丛文铭 海军军医大学第三附属医院
邵春奎 中山大学附属第三医院
执笔专家（按姓氏笔画排序)：
王政禄 天津市第一中心医院
尹洪芳 清华大学附属北京清华长庚医院
纪 元 复旦大学附属中山医院
周光德 首都医科大学附属北京佑安医院
郑小平 树兰（杭州）医院
郭 晖 华中科技大学同济医学院附属同济医院
董 辉 海军军医大学第三附属医院
编审专家(按姓氏笔画排序)：
丁 洋 河北医科大学第三医院
王 烨 青岛大学附属医院
王 丰 郑州大学第一附属医院
王欣欣 首都医科大学附属北京佑安医院
王慧萍 浙江大学医学院附属第一医院
文天夫 四川大学华西医院
孙艳玲 中国人民解放军总医院第五医学中心
孙晓叶 天津市第一中心医院
李 宁 山西医科大学第一医院
杨家印 四川大学华西医院
邱 伟 吉林大学第一医院
张 郦 天津市第一中心医院
张丽英 空军军医大学西京医院
陈 骏 南京大学医学院附属鼓楼医院
陈定宝 北京大学人民医院
金美善 吉林大学第一医院
郑 虹 天津市第一中心医院
项晶晶 西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院
赵景民 中国人民解放军总医院第五医学中心
赵新颜 首都医科大学附属北京友谊医院
柯友涛 树兰（杭州）医院
饶 伟 青岛大学附属医院
夏春燕 海军军医大学第二附属医院
高 伟 天津市第一中心医院
唐 峰 上海华山医院
黄娅珣 中南大学湘雅二医院
黄鹤宇 吉林大学第一医院
常晓燕 中国医学科学院北京协和医院
董 冲 天津市第一中心医院
鲁昌立 四川大学华西医院
蔡文娟 天津市第一中心医院
滕 飞 海军军医大学第二附属医院
熊 艳 武汉大学中南医院
薛 峰 上海交通大学医学院附属仁济医院
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 肝移植排斥反应病理诊断流程图
注：单个核细胞包括不同活化程度的淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞；PBC为原发性胆汁性胆管炎；AIH为自身免疫性肝炎；EBV为EB病毒；HCV为丙型肝炎病毒；DSA为供者特异性抗体；NRH为结节性再生性增生；ABMR为抗体介导的排斥反应；TCMR为T细胞介导的排斥反应
Figure 1. Pathological diagnostic process for liver transplantation rejection
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图 2 急性T细胞介导的排斥反应病理学表现 2A：经典型T细胞介导的排斥反应，门管区多量以单个核细胞为主的混合性炎细胞浸润 HE染色 10倍放大；2B：经典型T细胞介导的排斥反应，小叶间胆管退行性改变伴炎细胞浸润 HE染色 20倍放大；2C：经典型T细胞介导的排斥反应，小叶间静脉内皮下炎细胞浸润伴内皮细胞脱失 HE染色 10倍放大；2D：中央静脉周围炎型排斥反应，中央静脉周围炎细胞浸润伴肝细胞脱失，组织学分级为中度 HE染色 10倍放大；2E：肝炎（小叶）型T细胞介导的排斥反应，肝组织结构紊乱伴坏死性肝炎 HE染色 10倍放大；2F：特发性移植后肝炎，门管区淋巴细胞浸润伴界面炎 HE染色 20倍放大
Figure 2. Pathological manifestations of acute T cell⁃mediated rejection (TCMR) 2A: Classic TCMR, mixed inflammatory cell infiltration mainly composed of mononuclear cells in the portal area, HE staining and magnifition by 10 times; 2B: Classic TCMR, retrograde change with inflammatory in the interlobular bile duct, HE staining and magnifition by 20 times; 2C: Classic TCMR, inflammatory cell infiltration with endothelial cell loss in the interlobular vein subendothelium, HE staining and magnifition by 10 times; 2D: Inflammatory rejection around the central vein, inflammatory cell infiltration with loss of liver cells, histological grade as moderate, HE staining and magnifition by 10 times; 2E: Hepatitis (lobular) type TCMR, disordered liver tissue structure with necrotizing inflammation, HE staining and magnifition by 10 times; 2F: Idiopathic post⁃transplant hepatitis, lymphocyte infiltration with interfacial inflammation in the portal area, HE staining and magnifition by 20 times
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图 3 慢性T细胞介导的排斥反应病理学表现 3A：早期慢性T细胞介导的排斥反应，门管区少量淋巴细胞浸润，多数胆管退变 HE染色 10倍放大；3B：晚期慢性T细胞介导的排斥反应，门管区极少量炎细胞浸润，胆管消失 HE染色 10倍放大；3C：晚期慢性T细胞介导的排斥反应，动脉内膜增厚，管腔狭窄 HE染色 10倍放大
Figure 3. Pathological manifestations of chronic T cell⁃mediated rejection (cTCMR) 3A: Early cTCMR, a small amount of lymphocyte infiltration in the portal area, most bile duct degeneration, HE staining and magnifition by 10 times; 3B: Late cTCMR, minimal infiltration of inflammatory cells in the portal area, disappearance of bile ducts, HE staining and magnifition by 10 times; 3C: Late cTCMR, thickening of arterial intima, narrowing of lumen, HE staining and magnifition by 10 times
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图 4 抗体介导的排斥反应(ABMR）组织病理学表现 4A：急性ABMR血管炎，小叶间静脉及分支扩张，管腔内 > 3个炎细胞浸润 HE染色 20倍放大；4B：急性ABMR血管炎，肝窦扩张，内皮细胞脱落，窦内 > 3个炎细胞浸润；4C：慢性ABMR，门管区纤维（胶原）化伴微血管炎 Masson染色 10倍放大；4D：C4d阳性着色，门静脉及分支静脉内皮颗粒状沉积且 > 50%管腔周长 免疫组织化学染色 20倍放大；4E：C4d阳性着色，肝窦内皮颗粒状沉积 免疫组织化学染色 20倍放大；4F：C4d阳性，多数门管区小静脉及分支C4d阳性着色 免疫组织化学染色 4倍放大
Figure 4. Histopathological presentation of antibody⁃mediated rejection (ABMR) 4A: Acute AMR vasculitis, dilation of interlobular veins and branches, infiltration of more than 3 inflammatory cells in the lumen, HE staining and magnifition by 20 times; 4B: Acute ABMR vasculitis, hepatic sinus dilation, endothelial cell shedding, infiltration of more than three inflammatory cells in the sinus; 4C: Chronic ABMR, fibrosis (collagen) in the portal area with microvascular inflammation, Masson staining and magnification by 10 times; 4D: C4d positive staining, granular deposition of endothelial cells in the portal vein and branch veins with a diameter greater than 50% of the lumen circumference, Immunohistochemical (IHC) staining and magnifition by 20 times; 4E: C4d positive staining, granular deposition of hepatic sinusoidal endothelium, IHC staining and magnifition by 20 times; 4F: C4d positive, most portal vein and branch with C4d positive staining, IHC staining and magnifition by 4 times
表 1 循证医学证据水平和证据类别评价标准
Table 1 Evaluation criteria for evidence level and category in evidence based medicine
证据水平 描述 A级 证据来自多项临床随机对照试验或荟萃分析 B级 证据来自单项临床随机对照试验或非随机研究 C级 证据来自专家经验、病例研究或诊疗标准 证据类别 描述 Ⅰ类 有证据和（或）通常同意某种特定的诊断评价、诊疗过程或治疗方法可以获益、有用和有效 Ⅱ类 对诊断评价、诊疗过程或治疗方法的有用性或有效性的证据相互冲突或意见分歧 Ⅱa类 证据或意见偏向于有用或有效 Ⅱb类 证据或意见的有用性或有效性不完善 Ⅲ类 有证据或通常同意某种特定的诊断评价、诊疗过程或治疗方法无用或无效，在某些情况下可能有害 
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表 2 肝组织满意度分级标准
Table 2 Grading criteria for liver tissue satisfaction
分级 组织学标准
（以任意1项的最低标准
进行评价）解读 0 门管区或中央静脉≤2个 标本不充足，描述性诊断 1 门管区3~5个且中央静脉≥3个 标本不充足，诊断准确性低 2 门管区6~11个且中央静脉≥4个 标本充足，诊断准确性较高 3 门管区≥12个且中央静脉≥5个 标本充足，诊断准确性高
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表 3 供肝组织学损伤程度分级标准
Table 3 Grading criteria for the degree of histological damage in donor liver
组织学表现 轻度 中度 重度 脂肪变性 DBD：5%~30%
LDLT： < 10%DBD：30%~60%
LDLT：10%~20%DBD： > 60%
LDLT： > 20%肝细胞坏死 < 5% 5%~10% > 10% 纤维化分期 1分 2分 3分 活动度分级 1分 2分 3分 胆汁淤积 < 30% 30%~50% > 50% 胆管萎缩 < 10%门管区 10%~50%门管区 > 50%门管区 肝细胞水样变性 < 50%，无气球样变性 > 50%和（或）气球样变性限腺泡Ⅲ区 气球样变性累及腺泡Ⅱ区至全腺泡 注：百分比计算为（病变肝细胞或淤胆面积/全部肝细胞或肝组织面积)×100%；DBD为脑死亡供者；LDLT为活体供者肝移植
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表 4 缺血/再灌注组织学损伤程度分级标准
Table 4 Classification criteria for histological damage degree of ischemia/reperfusion
分级 组织学表现 Ⅰ级（轻度） 肝细胞变性、胆汁淤积 < 30%和（或） < 10%肝细胞灶性坏死 Ⅱ级（中度） 肝细胞变性、胆汁淤积30%~50%和（或）10%~30%肝细胞灶性坏死 Ⅲ级（重度） 肝细胞变性、胆汁淤积 > 50%和（或） > 30%肝细胞灶性、融合性坏死 注：百分比计算为（病变肝细胞或胆汁淤积面积/全部肝细胞或活检组织面积)×100%
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表 5 急性T细胞介导的排斥反应分级（整体评价）标准
Table 5 Grading criteria for acute T cell-mediated rejection (overall evaluation)
分级 组织学表现 不明确 与同种异体反应相关的门管区和（或）中央静脉周围炎细胞浸润，但损伤程度不满足轻度急性排斥的诊断标准 轻度 少数门管区或中央静脉周围轻度炎症（排斥反应类型），炎症通常局限于门管区；中央静脉炎患者不伴肝细胞融合性坏死或脱失 中度 多数或全部门管区和（或）中央静脉周围炎症（排斥反应类型），少数中央静脉周围出现肝细胞融合性坏死或脱失 重度 在中度基础上，炎症扩展至门管区周围和（或）多数中央静脉出现中重度中央静脉周围炎并延伸到肝实质伴相关肝细胞坏死
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表 6 急性T细胞介导的排斥反应的排斥活动指数评分和分级标准
Table 6 The rejection activity index score and grading criteria for acute T cell-mediated rejection reactions
病变 组织学表现 分值（分） 门管区炎症 少数门管区淋巴细胞为主的炎细胞浸润，门管区无明显扩大 1 多数或全部门管区扩大伴混合性炎细胞浸润（包括淋巴细胞、少量淋巴母细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等）。如果出现多量嗜酸性粒细胞伴汇管区水肿和微血管内皮细胞肥大，应考虑急性抗体介导的排斥反应 2 多数或全部门管区扩大伴混合性炎细胞浸润，炎细胞侵出门管区至周围肝实质 3 胆管炎性损伤 少数胆管被细胞围绕和浸润，仅表现出轻微的反应性病变，如上皮细胞的核质比例增加 1 多数或全部胆管炎细胞浸润。 > 1个胆管出现退行性改变，如上皮细胞核多形性、极性紊乱和细胞质空泡化 2 在2分的基础上，出现多数或全部胆管退化或灶性胆管腔破裂 3 静脉内皮炎症 少数小叶间和（或）中央静脉的内皮下淋巴细胞浸润 1 多数或全部小叶间和（或）肝静脉内皮下炎细胞浸润，有或无少数中央静脉周围肝细胞融合性坏死或脱落 2 在2分的基础上，出现中度或重度中央静脉周围炎并延伸到周围肝实质，多数中央静脉周围肝细胞坏死 3 注：RAI为排斥活动指数；RAI=1~2分为无排斥；RAI=3分为交界（轻微)；RAI=4~5分为轻度；RAI=6~7分为中度；RAI=8~9分为重度[33]
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表 7 Banff急性T细胞介导的排斥反应评价标准中的少数或多数标准
Table 7 Minority or majority criteria for evaluating Banff acute T cell-mediated rejection
组织满意度 少数 多数 1级 累及2个门管区和（或）1个中央静脉 累及≥3个门管区和（或）≥2个中央静脉 2级和3级 累及门管区或中央静脉数量的30%~60% 累及门管区或中央静脉数量的61%~90%
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表 8 中央静脉周围炎型排斥反应组织学分级标准
Table 8 Histological grading criteria for inflammatory rejection around the central vein
分级 组织学表现 交界性 < 50%的中央静脉出现轻度中央静脉炎，无静脉周围炎及肝细胞坏死或脱失 轻度 ≥50%的中央静脉出现中央静脉炎，伴轻度静脉周围炎及肝细胞坏死或脱失 中度 全部中央静脉出现中央静脉炎及静脉周围炎伴肝细胞坏死或脱失 重度 在中度基础上，出现融合或桥接性肝细胞坏死
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表 9 肝移植后排斥反应的组织学鉴别诊断特点
Table 9 Histological differential diagnostic characteristics of rejection after liver transplantation
门管区炎症 静脉炎症 小胆管损伤 其他病变 炎细胞类型 程度 小叶间静脉 中央静脉 微血管炎 炎症 消失 反应 小叶炎症 纤维化 胆汁淤积 肝细胞损伤a 门管区型TCMR 单个核细胞b ++ ≥+ -/+ ≥+ - -/+ -/+ - -/+ -/+ 中央静脉周围炎型排斥反应 单个核细胞 -/+ + ≥+ - -/+ - - -/+ -/+ -/+ + 肝炎型TCMR 单个核细胞 + - - - - - - ++ - -/+ ≥+ 特发性移植后肝炎 淋巴细胞 ++ - - - - - - - - - -/+ cTCMR（早期） 单个核细胞 + + -/+ -/+ -/+ + -c -/+ - ≥+ ≥+ cTCMR（晚期） 单个核细胞 - - - - - ++ - - + ++ ≥+ HBV、HCV、EBV 淋巴细胞 ≥+ - -/+ - -/+ - -/+ ≥+ -/+ -/+ ≥+ 胆道并发症 中性粒细胞 ++ - - - ≥+d -/+ ++ ≥+d -/+ ++ ≥+ 复发/新发自身免疫性肝炎 淋巴、浆细胞 ++ - ≥+ -/+ - - - ≥+ -/+ - + PBC 淋巴细胞 ≥+ - - - + -/+ ≥+ - -/+ -/+ -/+ 急性抗体介导的排斥反应e 中性、嗜酸性粒细胞 + -/+ -/+ - - - -/+ -/+ - -/+ + 慢性抗体介导的排斥反应e 淋巴、中性粒细胞 -/+ -/+ -/+ ++ - ≥+ - -/+ + -/+ + 富于浆细胞型排斥反应 浆细胞、淋巴细胞 + - -/+ - -/+ - - -/+ - - - DILIf 中性、嗜酸性粒细胞 -/+ - -/+ - -/+ -/+ -/+ -/+ -/+ -/+ ≥+ 注：TCMR为T细胞介导的排斥反应；cTCMR为慢性T细胞介导的排斥反应；HBV为乙型肝炎病毒；HCV为丙型肝炎病毒；EBV为EB病毒；PBC为原发性胆汁性胆管炎；cABMR为慢性抗体介导的排斥反应；DILI为药物性肝损伤；a包括凋亡、坏死、水样变性；b单个核细胞见文中定义；c > 50%的胆管萎缩和（或）消失；d中性粒细胞性；eC4d和（或)供者特异性抗体阳性；fDILI还可出现肝窦阻塞综合征、胆管消失、脂肪变性等，须有明确用药史；-：无；+：少数/轻度；++：多数/中-重度；-/+：无或少数/轻度；≥+：少数/轻度至多数/重度
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表 10 Banff早期和晚期慢性T细胞介导的排斥反应组织学评价标准
Table 10 Histological evaluation criteria for Banff early and late chronic T cell-mediated rejection
病变部位 早期（至少符合2条） 晚期（至少符合2条） 小胆管（直径 < 60 μm） ≥50%胆管退变和（或） < 50%门管区出现胆管消失 ≥50%门管区出现胆管消失，其余胆管退变 小叶间动脉 < 25%门管区出现动脉消失 ≥25%门管区出现动脉消失 中央静脉和Ⅲ区肝细胞 中央静脉周围单个核细胞浸润；溶解性坏死和炎细胞浸润；轻度纤维化a 程度不等的炎细胞浸润；局灶性静脉闭塞；中⁃重度（桥样）纤维化a 大肝动脉分支 内膜炎症，局灶性泡沫细胞沉积；没有管腔损伤 内膜泡沫细胞沉积；血管内膜纤维组织增生导致管腔狭窄 大胆管分支 炎症损伤和灶性泡沫细胞沉积 管壁纤维化 其他 “过渡”性肝炎和点、灶性肝细胞坏死 肝窦泡沫细胞沉积；胆汁淤积 注：a纤维化分级标准参考表 14
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表 11 Banff慢性T细胞介导的排斥反应RAI评分标准
Table 11 RAI scoring criteria for Banff chronic T cell⁃ mediated rejection
组织学特征 标准 分值（分） 胆管损伤或缺失 累及门管区 < 10% 1 累及10%~50%门管区，伴有胆管减少 2 累及≥50%门管区，伴有胆管减少 3 肝实质纤维化 静脉周围纤维化或桥接纤维化累及 < 25%中央静脉 1 桥接纤维化累及≥25%中央静脉，但不够肝硬化 2 肝硬化 3 动脉病变 偶有动脉受累 1 约半数动脉受累，偶有动脉完全闭塞 2 多数动脉受累和闭塞 3 注：RAI为排斥活动指数；组织学分期标准RAI=1~5分为早期；RAI=6~9分为晚期
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表 12 肝移植抗体介导的排斥反应组织学表现和诊断标准
Table 12 Histological manifestations and diagnostic criteria of liver transplantation antibody mediated rejection
类型 组织学表现 诊断标准 超急性 ①≥30%静脉和（或）肝窦血栓形成
②动脉炎和（或）纤维素炎坏死
③门管区水肿、出血、胆管反应
④肝细胞大片状出血、坏死确诊
满足组织学表现≥2项，C4da和DSAb/ABO血型抗体阳性高度可疑
满足组织学表现≥2项，C4d或DSA/ABO血型抗体阳性
满足组织学表现1项，C4d和DSA/ABO血型抗体阳性可疑
满足组织学表现1项，C4d或DSA/ABO血型抗体阳性急性 ①MVI累及≥50%门管区（组织满意度≥1级）
②MVI累及 < 50%门管区（≥2个门管区）
③门管区水肿伴胆管反应
④轻度以上中央静脉周围炎（参考CPR分级标准）
⑤肝细胞水肿、坏死、淤胆等缺血性病变确诊
满足组织学表现①或②+③~⑤任意1项，C4d和DSA阳性高度可疑
满足组织学表现①或②+③~⑤任意1项，C4d或DSA阳性
满足组织学表现②~⑤任意1项，C4d和DSA阳性可疑
满足组织学表现②~⑤任意2项，C4d或DSA阳性慢性 ①中度以上的门管区和（或）肝窦、中央静脉纤维（胶原）化
②轻度淋巴细胞门管区和（或）中央静脉炎有或无界面性肝炎
③闭塞性门静脉病或结节性再生增生确诊
满足组织学表现≥2项；C4d至少弱阳性和DSA阳性c高度可疑
满足组织学表现≥2项；C4d至少弱阳性或DSA阳性c
满足组织学特点1项，C4d至少弱阳性和DSA阳性c可疑
满足组织学特点1项，C4d至少弱阳性或DSA阳性c注：MVI为微血管侵犯；DSA为供者特异性抗体；CPR为中央静脉周围炎型排斥反应；aC4d符合阳性判定标准（见下文)；bDSA阳性判定标准为DSA平均荧光强度≥10 000/次或连续≥2次DSA平均荧光强度≥5 000/次；c活检前3个月内DSA检测符合上述阳性判定标准
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表 13 肝移植抗体介导的排斥反应组织损伤程度分级标准
Table 13 Classification criteria for tissue damage in liver transplantation antibody mediated rejection reactions
类型 程度 组织学表现 急性抗体介导的排斥反应 轻度 无肝细胞坏死和淤胆，有或无胆管反应 中度 满足以下≥1项
①中度以上中央静脉周围炎；②肝细胞多灶性坏死；③肝实质淤胆；④显著胆管反应重度 中度基础上，出现肝细胞融合性、桥接坏死和（或）肝实质显著淤胆 慢性抗体介导的排斥反应 轻度 轻度纤维化无闭塞性门静脉病 中度 中度纤维化且≤50%门管区出现闭塞性门静脉病 重度 中度纤维化且 > 50%门管区出现闭塞性门静脉病或重度纤维化 注：满足抗体介导的排斥反应确诊标准患者，依据上述病变进行分级；报告模式：移植肝急性抗体介导的排斥反应（组织损伤程度为中度)
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表 14 移植肝组织学纤维化评分标准
Table 14 Scoring criteria for histological fibrosis in transplanted liver
部位 分值（分） 程度 组织学表现 门管区 0 无 无纤维化 1 轻度 < 50%门管区纤维化，无扩展至周围肝实质 2 中度 ≥50%的门管区纤维化和（或）扩展至周围肝实质 3 重度 2分基础上，出现桥接纤维纤维化（门管区-门管区或中央静脉） 肝窦 0 无 无纤维化 1 轻度 < 50%肝窦轻度纤维化（薄的胶原沉积） 2 中度 ≥50%肝窦轻度纤维化或 < 50%肝窦中度纤维化（厚的胶原沉积） 3 重度 ≥50%肝窦中度纤维化或（厚的胶原沉积） 中央静脉 0 无 无纤维化 1 轻度 < 50%静脉周围纤维化，不累及周围肝实质 2 中度 ≥50%静脉周围纤维化和（或）短的纤维组织累及周围肝实质 3 重度 2分基础上，出现桥接纤维化（中央静脉-中央静脉或门管区） 注：Masson三色染色评价纤维化；每个部位纤维化0~3分，总计9分，纤维化评分为3个部位评分相加；程度分级标准：轻度为单一部位分值≤2分，总分≤3分；中度为单一部位分值≤2分，总分4~6分；重度为总分7~9分
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表 15 有利于指导调整免疫抑制剂的组织学表现
Table 15 Histological expression beneficial for guiding and adjusting of immunosuppressants
组织学表现 减少或停用免疫抑制剂a 增加免疫抑制剂 满足全部标准 与减少或停用免疫抑制活检比较满足≥1项 门管区炎 RAI评分≤1分 炎症程度加重 界面炎 无 有 小叶间、中央静脉或微血管炎 无 有 淋巴细胞性胆管炎、胆管消失、胆管上皮衰老（排除胆管狭窄） 无 有 纤维化评分b 门管区≤2分、中央静脉≤1分、肝窦≤1分 任一部位纤维化评分增加≥1分 淋巴细胞性动脉炎和闭塞性动脉病 无 有 注：RAI为排斥活动指数；a原发疾病为自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎或活动性丙型病毒性肝炎患者不建议完全停用；b排除非免疫排斥因素所致纤维化
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表 16 移植肝血管并发症常见组织学表现
Table 16 Common histological manifestations of vascular complication in transplanted liver
组织学表现 并发症类型 肝动脉并发症 门静脉并发症 肝静脉并发症 小肝综合征 肝窦阻塞综合征[59-61] 门管区炎 少量中性粒细胞 少量中性粒细胞 无或轻微 无或轻微 无或轻微 肝细胞变性 水样、脂肪变性、嗜酸性变 水样、脂肪变性、嗜酸性变 水样、萎缩 气球样、小泡性脂肪变性 萎缩 肝细胞坏死 灶性-块状 灶性-块状 Ⅲ区脱失、淤血 灶性-融合性 出血性坏死 胆管反应 轻-中度 无-轻度 无 轻度 无-轻度 肝窦损伤 无 无 Ⅲ区扩张、纤维化 扩张 窦内皮脱落、纤维化 小叶间静脉损伤 无 无 轻度扩张 扩张、内皮细胞脱落 无 胆汁淤积 无-中度 无-轻度 无-轻度 轻度 无-轻度 NRH 无 晚期 晚期 晚期 无 其他病变 胆管萎缩 NRH 桥接纤维化（cv-cv） 胆管坏死、NRH CV内皮下水肿、出血、纤维化 注：NRH为结节性再生性增生；CV为中央静脉
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表 17 肝移植后常见药物性肝损伤组织学表现
Table 17 Histological manifestations of common drug-induced liver injury after liver transplantation
药物种类 组织学表现 环孢素 肝细胞水样或气球样变、点状坏死、淤胆及NRH 他克莫司 肝细胞灶性坏死、Ⅲ区肝细胞脱失，肝窦淤血、淤胆、NRH 硫唑嘌呤 轻度：肝细胞淤胆、肝窦淤血或呈紫癜样改变
重度：Ⅲ区肝细胞坏死、纤维化、胆管损伤、重度淤胆、NRH糖皮质激素 肝细胞脂肪变性及脂肪性肝炎 西罗莫司 门管区嗜酸性粒细胞浸润、轻度界面炎、肝窦淤血、肝细胞毛玻璃样变 抗感染类 肝细胞坏死，伴或不伴中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润 免疫检查点抑制剂 小叶内单个核细胞为主的炎细胞浸润，肝细胞脂肪变性、肝细胞不同程度坏死、上皮样/纤维蛋白环肉芽肿、胆管炎及胆管反应 利妥昔单克隆抗体 门管区和小叶内淋巴细胞或浆细胞浸润 抗结核、肿瘤及感染药物 肝细胞坏死、淤胆、紫癜征、肝窦阻塞综合征、胆管消失综合征等 注：NRH为结节性再生性增生
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表 18 淋巴组织增殖性疾病组织学分类及特征
Table 18 Histological classification and characteristics of posttransplant lymphoproliferative disorders
分类 组织学特征 EBER 免疫表型及细胞遗传学 免疫缺陷/失调引起的增生 浆细胞增生 浆细胞、小淋巴细胞 + 通常多克隆 传染性单核细胞增生症样 淋巴细胞±、浆细胞、免疫母细胞 + 通常多克隆，可能有小的寡克隆TCR 旺炙性滤泡增生 显著增生的生发中心 +/- 通常多克隆，可能有小的寡克隆B细胞 多形态淋巴组织增生 淋巴细胞±、浆细胞±、免疫母细胞 多数+ 单克隆B细胞，多克隆T细胞 免疫缺陷和失调相关淋巴瘤 B细胞淋巴瘤 表达B细胞标记 弥漫性大B细胞淋巴瘤 大B细胞 +/- 克隆性重排 Burkitt′s淋巴瘤 中等大小的B细胞，多个核仁和分散均匀的染色质 +/- 克隆性重排，可能有染色体易位，如
t（8；14）t（8；22）或t（2；8）浆细胞骨髓瘤 弥漫浆细胞浸润，满足骨髓瘤诊断标准 +/- 克隆性重排 浆细胞瘤样 局部可见浆细胞浸润 通常- 单型的免疫球蛋白 T/NK细胞淋巴瘤 表达T/NK细胞标记 外周T细胞淋巴瘤-非特指型 可能是多形性细胞或多形性细胞伴中等-大细胞和RS细胞 少数+ 典型的克隆性重排 肝脾T细胞淋巴瘤 肝脏、脾脏和骨髓呈弥漫性受累，呈单形中等大小的细胞 少数+ 典型的克隆性重排 经典霍奇金淋巴瘤 符合典型霍奇金淋巴瘤的诊断标准，典型的可能有R-S细胞 通常+ 克隆性通常不能显示 注：+为阳性；-为阴性；+/-为阳性或阴性
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