成人肠外营养脂肪乳注射液临床应用指南（2023版）
详细信息Guideline for the clinical application of intravenous lipid emulsions with parenteral nutrition in adult patients (2023 edition)
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摘要:
脂肪乳是肠外营养中不可或缺的组成部分,临床应用中需了解其理化特性、药理特点、适应证及与其他营养素的相互作用等。合理应用脂肪乳可提供适当的能量供给并发挥药理作用,达到改善患者临床结局的目的。为规范肠外营养脂肪乳注射液的应用,中华医学会肠外肠内营养学分会与中国医师协会外科医师分会临床营养专家工作组组织国内相关领域专家,参照最新临床指南编撰国际标准规范,通过检索国内外文献,汇总临床证据,应用德尔菲法并结合我国专家经验,形成《成人肠外营养脂肪乳注射液临床应用指南（2023版）》,旨在推动肠外营养脂肪乳注射液的合理应用。
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关键词:
- 脂肪乳剂,静脉注射液 /
- 肠外营养 /
- 营养支持 /
- 治疗 /
- 指南
Abstract:Lipid emulsions are indispensable components of parenteral nutrition. In clinical practice, it is necessary to understand their physicochemical properties, pharmacological charac-teristics, applicable symptoms, and interactions with other nutrients. Reasonable application of lipid emulsions can provide appropriate energy supply and exert pharmacological effects to improve clinical outcomes of patients. In order to standardize the application of lipid emulsions in parenteral nutrition, Chinese Society of Parenteral and Enteral Nutrition and Clinical Nutrition Committee of Surgical Branch of Chinese Medical Doctor Association organize experts in relevant fields to form this guideline by searching domestic and foreign literature, collecting clinical evidence, and applying the Delphi, in order to promote the rational application of lipid emulsions in parenteral nutrition.
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Keywords:
- Fat emulsions, intravenous /
- Parenteral nutrition /
- Nutrition support /
- Therapy /
- Guideline
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实践指南注册：国际实践指南注册与透明化平台（PREPARE-2022CN597）
Practice guideline registration: Practice Guideline Registration for Transparency (PREPARE-2022CN597)
1962年瑞典学者Arvid Wretlind与外科医师Oscar Schuberth共同发表了脂肪乳注射液Intralipid临床应用报告,开启全成分肠外营养新时代,Wretlind教授被誉为“肠外营养之父”[1]。肠外营养脂肪乳注射液是肠外营养中不可或缺的组成部分,在临床营养支持中已经广泛应用,但临床实践中仍存在对脂肪乳注射液理化性质、药理代谢、效用、不良反应等认识不足的现象,导致不规范应用。合理应用脂肪乳注射液不但能提供适当能量,而且有一定药理作用。为规范肠外营养脂肪乳注射液的应用,中华医学会肠外肠内营养学分会与中国医师协会外科医师分会临床营养专家工作组组织国内相关领域专家,参照最新临床指南编撰国际标准规范,通过检索国内外文献汇总临床证据,应用德尔菲法并结合我国专家经验,形成《成人肠外营养脂肪乳注射液临床应用指南（2023版）》（以下简称本指南）,旨在推动肠外营养脂肪乳注射液的合理应用。
本指南遵循《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》推荐的投票制定程序,在国际实践指南注册与透明化平台注册（注册号：PREPARE⁃2022CN597）。本指南中临床营养相关医学名词来源于2019年全国科学技术名词审定委员会公布的《肠外肠内营养学名词》[2‑3]。
一、指南制定方法
（一）文献检索
本指南由执笔专家组应用“患者类型、干预措施或诊断试验、对照/替代措施、结局、研究设计（PICOS）”原则为导向,分章节设定关键词及检索策略（附件1）。在第三方检索机构北京万方数据股份有限公司协助下完成文献检索。主要检索2000年1月1日至2022年9月30日英文与中文文献,所应用的一级数据库包括PubMed、EMBASE、中国知网、万方医学,二级数据库包括Cochrane Library。检索文献类型包括指南、Meta分析、系统评价、随机对照试验、观察性研究和共识意见。部分早期文献由执笔专家组检索补充。
（二）文献评价及制定过程
本指南依据推荐与评价分级系统（grading of recommendations,assessment,development,evaluation,GRADE）标准,由执笔专家共同进行文献筛选、证据质量和推荐强度评价（附件2）。GRADE标准将证据质量分为“高”“中”“低”和“极低”4个等级,推荐程度分为“强”（强烈推荐）和“弱”（一般性推荐）2个等级[4]。本指南提供的推荐意见不仅基于证据质量,还采用德尔菲法进行专家调研和投票,投票设“强烈同意”“同意”“不同意”和“不明确意见,有建议”4个选项,每1项推荐意见获得≥75.0%的专家同意（包括强烈同意和同意）方达成共识,可以公布。
本指南设置执笔专家组、初稿审定专家组、终稿投票专家组及工作秘书组。2023年3月6日至7月14日,指南执笔专家组完成初稿。7月14日,指南初稿审定专家组17名专家通过线下审稿会形式对初稿进行审阅。执笔专家组对专家提出修改建议进行总结修订,并由部分初稿审定专家再审定。2023年8月18日至25日,以中华医学会肠外肠内营养学分会与中国医师协会外科医师分会临床营养专家工作组委员为主体,由50名专家组成终稿投票专家组,通过线上投票形式对推荐意见进行投票,共计回收有效答卷47份,回收率为94.0%,有效率为100.0%。本次投票推荐意见均>75.0%的同意率,未再进行二次投票。执笔专家组对投票专家提出的修改建议进行再讨论并做必要修订,并由部分审定专家进行再审定,形成终稿投稿。本指南包含15条推荐意见。
二、指南通则
（一）脂肪乳注射液的分类
脂类广泛存在人体内,是细胞膜的组成成分。在营养方面,脂类能提供热量和必需脂肪酸,并能协助脂溶性维生素吸收[5]。脂类在小肠经胆汁中胆汁酸盐的作用,乳化并分散成细小微团后才能被消化酶消化。在十二指肠和空肠上段以脂肪酸形式通过肠黏膜,经淋巴及门静脉途径进入肝脏,在肝细胞线粒体内代谢。
脂肪酸根据碳链长度可分为短链（<6 C）、中链（6~12 C）和长链（>12 C）脂肪酸。根据饱和程度,即是否含有碳碳双键,分为饱和与不饱和脂肪酸。不饱和脂肪酸如果只有1个双键,称为单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acid,MUFA）,如油酸；有≥2个双键,称为多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid,PUFA）,如亚油酸、亚麻酸等。根据从不饱和脂肪酸碳链的甲基端碳位算起的第一个不饱和键位置,分为ω‑3、ω‑6和ω‑9脂肪酸。鱼油中主要为ω‑3脂肪酸,大豆油中主要为ω‑6脂肪酸,橄榄油中主要为ω‑9脂肪酸。根据体内是否可以合成,脂肪酸分为必需脂肪酸（essential fatty acid,EFA）和非必需脂肪酸。EFA因机体不能合成或合成太少,必须依靠外源性补充,主要是亚油酸和亚麻酸[6]。以上结构特点决定了脂肪酸在代谢、炎症反应、免疫应答、氧化应激、凝血机制、器官保护及创伤愈合等多方面的功能[7]。
脂肪乳注射液是油、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型制剂。油以TG形式存在。临床应用的脂肪乳注射液分类参考脂肪酸分类。根据脂肪酸碳链长短,分为长链脂肪乳和中/长链脂肪乳,后者根据碳链和三酰甘油键的结合情况,分为物理混合的中/长链脂肪乳和结构中/长链脂肪乳。根据油的来源,包括大豆油脂肪乳、橄榄油脂肪乳、鱼油脂肪乳等。同时,随着临床需求的发展,还出现了多种油成分混合制剂,方便临床选择应用（表1）。
表 1 主要肠外营养脂肪乳注射液脂肪酸成分组成及特点Table 1. Fatty acid composition and characteristics of main intravenous lipid emulsions with parenteral nutrition项目 长链脂肪乳 中/长链脂肪乳 结构脂肪乳 ω‑3鱼油脂肪乳 橄榄油脂肪乳 ω‑3鱼油中/长链脂肪乳 多种油脂肪乳 脂肪来源 100%大豆油 50%纯化大豆油50%中链甘油三酸酯 64%大豆油36%椰子油 100%精制鱼油 80%纯化橄榄油20%大豆油 40%大豆油50%中链甘油三酸酯10% ω‑3‑脂肪酸甘油三酯 30%精制大豆油30%中链甘油三酸酯25%精制橄榄油15%纯化鱼油 成分组成（%） SFA 15 59 46 4.5~19.5 15 49 37 MA 0 0 0 1~6 0.2 0 0 PA 11 7.4 7 2.5~10 12.2 0 0 SA 4 2 3 0.5~2 2.1 0 0 EA 0 0 0 0.5~3 0 0 0 BA 0 0 0 ≤1.5 0 0 0 MUFA 24 11 14 9~22 65 14 33 POA 0 0 0 3~9 1.4 0 0 OA 24 11 0 6~13 62.3 0 0 PUFA 61 34 40 30.5~80.5 20 37 30 ω‑3 PUFA 8 4.5 5 28.5~69.5 2 10 7 ALA 8 4.5 5 ≤2 2.3 4 2 EPA 0 0 0 12.5~28 0 3.5 3 DHA 0 0 0 14~31 0.5 2.5 2 SDA 0 0 0 0.5~4 0 0 0 DPA 0 0 0 1.5~4.5 0 0 0 ω‑6 PUFA 53 29 35 2~11 18 27 23 LA 53 0 0 1~7 18.7 0 0 AA 0 0 0 1~4 0.5 0 0 渗透压（mosm/kg·H2O） 300~350 272 mosm/L 350 308~376 340 380 364~446 pH值 8.0 6.5~8.8 8.0 7.5~8.7 6.0~9.0 6.5~8.5 6.0~9.0 主要辅料 注射用卵磷脂、甘油和注射用水,适量氢氧化钠 精制蛋黄卵磷脂、甘油、油酸钠和注射用水、氢氧化钠 精制卵磷脂、无水甘油和注射用水、氢氧化钠 精制卵磷脂、甘油、油酸钠和注射用水、氢氧化钠 蛋黄卵磷脂、甘油、注射用水、氢氧化钠 蛋黄卵磷脂、油酸钠、甘油、消旋α‑生育酚、注射用水、氢氧化钠 消旋‑α‑生育酚、蛋黄卵磷脂、甘油、油酸钠和注射用水、氢氧化钠 推荐剂量 最大推荐剂量2.5 g脂肪/（kg·d）。成人治疗的第1天输注量≤500 mL,如无不良反应,可在第2天增加剂量 1~2 g脂肪/（kg·d） 1~1.5 g甘油三酯/（kg·d） 0.1~0.2 g鱼油/（kg·h） 1~1.5 g脂肪/（kg·d） 1~2 g脂肪/（kg·d） 1~2 g脂肪/（kg·d） 输注速率 前15~30 min,成人输注初始速度应为0.1 g脂肪/min,如无不良反应,输注速度可增加到0.2 g脂肪/min 最大输注速度0.125 g脂肪/（kg·h）。输注初始建议用较慢速度,即0.05 g脂肪/（kg·h） 最大滴注速度0.15 g甘油三酯/（kg·h） 最大滴注速度≤0.05 g鱼油/（kg·h） 在前15~30 min内,最大输注速度≤0.1 g/min 最大输注速度0.15 g脂肪/（kg·h）,在前15 min内,输注速度≤最大输注速度的50% 0.125 g脂肪/（kg·h）,最大输注速度≤0.15 g脂肪/（kg·h） 注： SFA: 饱和脂肪酸；MUFA：单不饱和脂肪酸；PUFA：多不饱和脂肪酸；ALA：α‑亚麻酸；EPA：二十碳五烯酸；DHA：二十二碳六烯酸；MA：豆蔻酸；PA：棕榈酸；SA：硬脂酸；EA：二十烷酸；BA：二十二烷酸；POA：棕榈烯酸；OA：油酸；LA：亚油酸；SDA：十八碳四烯酸；DPA：二十二碳五烯酸（鲱油酸)；AA：花生四烯酸（二）脂肪乳注射液的应用指征
规范化的临床营养诊断与治疗过程包括营养筛查、评定、干预及监测。营养风险筛查确定有营养风险的患者即有营养干预指征,包括营养师主导的营养咨询和膳食指导,以及临床医师（专科医师和营养医师）主导的医学营养疗法,包括口服营养补充、肠内营养和肠外营养。当无法通过消化道途径满足患者的营养需求时,即应考虑启动肠外营养,包括补充性肠外营养和全肠外营养[8‑9]。在确定肠外营养配方时,葡萄糖和脂肪乳均为供能物质,糖脂比通常为6∶4~7∶3。在重症、创伤、外科大手术等情况下,患者常合并应激性高血糖及胰岛素抵抗,外周组织葡萄糖利用障碍,可适当降低糖脂比（5∶5）[10]。此外,相对于葡萄糖,脂肪乳能量密度大,1 g脂肪乳可提供9 kcal热量,而足量的热量供给可达到良好的节氮作用,保证氨基酸成为蛋白质合成底物而避免分解供能。有研究结果显示：不给予脂肪乳的不完全型肠外营养会导致重症患者EFA缺乏,甚至与外科患者的围手术期病死率相关[11‑12]。因此,脂肪乳是肠外营养中必要的组成部分。
应用脂肪乳注射液的禁忌证及注意事项主要包括两部分,一部分是肠外营养相关禁忌证及注意事项,如血流动力学不稳定、严重疾病急性期（急性器官功能衰竭、急性血栓栓塞性疾病等）；另一部分是脂肪乳应用本身的禁忌证及注意事项,需要在临床实践中结合患者情况给予处方。主要包括：（1）对制剂成分过敏。（2）脂代谢障碍及高TG血症。（3）凝血功能障碍：脂肪乳对于凝血功能的影响尚存争议,但严重凝血功能障碍,特别是高凝状态患者需慎用。（4）肾功能不全：肾功能不全患者的脂肪代谢功能下降,主要原因是脂蛋白脂肪酶和肝脏TG脂肪酶活性下降致使脂肪乳分解减缓,但由于肾功能不全时葡萄糖代谢异常,因此适当给予脂肪含量保证供能亦很重要,但应注意输注速度[13]。仅在肾功能不全需要严格控制液体量时,应慎用或禁用脂肪乳及肠外营养。（5）肝功能不全：相关内容详见后文疾病分论。
推荐意见1：脂肪乳注射液可提供能量及EFA,调节糖脂供能比例,并发挥节氮作用,是肠外营养中必要的成分。（证据级别：高；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为89.4%,同意为10.6%,不同意为0,不明确意见为0）
三、不同脂肪乳的临床药理特点及选择
（一）长链及中/长链脂肪乳
大豆油脂肪乳的主要成分为长链甘油三酯（long‑chain triglyceride,LCT）,其在补充能量的同时,可满足机体EFA需求。EFA缺乏常发生在长期低或无脂肪乳输入或脂肪摄入患者,通常持续时间>13周即可出现,需每日补充含有亚油酸的脂肪乳,即每日能量需求的2%~4%应由亚油酸供给。大豆油脂肪乳中ω‑6∶ω‑3脂肪酸的比例约为7∶1,ω‑6脂肪酸在体内主要代谢为二十烷酸（花生四烯酸）,再进一步代谢为前列腺素、血栓素和白三烯等,这些促炎介质有增加氧化应激和全身炎症反应的风险[14‑15]。
中/长链脂肪乳包括由LCT和中链甘油三酯（medium‑chain triglyceride,MCT）物理混合而成的制剂（以下缩写为“MCT/LCT”）和LCT、MCT化学合成的结构脂肪乳（structured triglyceride,STG）。与LCT比较,MCT具有抗过氧化、促炎作用小的特点,对肝功能影响较小,并可调节免疫[16‑17]。由于MCT的脂肪酸碳链不含不饱和双键,其代谢不依赖肉碱系统转运至线粒体,血清廓清和氧化速率均高于LCT,可快速供能[18]。此外,MCT代谢过程中产生的酮体可促进免疫细胞和肠黏膜上皮细胞增殖[19]。但MCT存在如下缺点：（1）EFA含量少,单独使用无法提供足够EFA。（2）代谢过程产生酮体,有引起酸中毒的风险。（3）可通过血脑屏障,有诱发中枢神经系统毒性的风险。因此,MCT并不适合作为唯一脂肪来源[20]。
STG是将等摩尔数的LCT和MCT混合后水解和酯化反应形成的混合物,其中约75%为混合链甘油三酯,即甘油上的三个碳键,与长链脂肪酸和中链脂肪酸随机结合,形成稳定的结构甘油三酯。相对于MCT/LCT,STG代谢多为单一化合物代谢,不会由于MCT快速分解引起的体内LCT积累。3项纳入肠外营养患者的Meta分析结果显示：与LCT或MCT/LCT比较,STG可显著升高前白蛋白水平和Alb水平,改善氮平衡,升高游离脂肪酸浓度,降低TG、AST和ALT水平[21‑23]。此外,有Meta分析结果显示：与MCT/LCT比较,STG具有提高细胞免疫和体液免疫功能的作用,表现在免疫球蛋白系列（IgG、IgA、IgM）和淋巴细胞表面抗原（CD3+和CD4+）水平显著升高,CD8+水平显著下降[24]。
（二）鱼油脂肪乳
鱼油脂肪乳所含的ω‑3 PUFA是抗炎因子的前体,其进入细胞内可直接作用于细胞核,通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ抑制核因子κB,抑制促炎因子的转录,从而抑制细胞核表达过多的促炎细胞因子,如TNF‑α、IL‑6等。此外,ω‑3 PUFA在细胞膜上竞争性抑制花生四烯酸衍生出的促炎介质,减少促炎介质的产生,发挥竞争性抗炎作用,同时可产生抗炎介质消退素,发挥直接消退炎症作用。鱼油脂肪乳比长链脂肪乳及橄榄油脂肪乳具有更强的抗氧化应激效能,具有免疫调节和抗氧化作用[5,18]。鱼油脂肪乳注射液富含α‑生育酚,有助于减少炎症状态下氧化应激。其含有较高浓度的维生素K,从而降低凝血功能障碍发生风险[25‑29]。鱼油脂肪乳注射液不含植物甾醇,减少TNF‑α的产生,从而减轻氧化应激,减少对肝功能的损害,减轻对胆汁排泄的影响,可保护肠衰竭相关疾病患者肝功能[18]。鱼油脂肪乳在体内主要代谢为二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid,DHA）和二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid,EPA）,在抑制PLT聚集、调节血脂代谢、调节炎症反应和提高组织胰岛素敏感性方面都有正向作用[7,30‑33]。EPA和DHA进一步代谢可生成特异性促炎症消退介质,包括消退素、保护素和噬消素[5,30,34],在细胞和炎症因子两个层面发挥抗炎、抗凝和调节免疫系统的作用。其可阻止或减少WBC浸润,刺激巨噬细胞对凋亡细胞的摄取,促进细胞碎片的清除。也可抑制炎症介质的合成,包括细胞因子、黏附分子、环氧合酶‑2和诱导型一氧化氮合酶[35‑38]。然而,鱼油脂肪乳中的ω‑6与ω‑3脂肪酸比值为1∶7.6,远低于理想的人体可利用的ω‑6与ω‑3脂肪酸比值（2∶1~4∶1）。因此,鱼油脂肪乳中缺少ω‑6系列EFA,不能作为成人肠外营养中唯一的脂肪来源,需与其他脂肪乳联合使用。
（三）橄榄油脂肪乳
橄榄油脂肪乳注射液是大豆油（20%）与橄榄油（80%）的混合制剂,其中含有油酸、α‑生育酚、角鲨烯、植物甾醇、三萜和酚类化合物,其脂肪酸的构成为73% ω‑9 MUFA、11% PUFA和16%饱和脂肪酸,长期应用不会引起EFA缺乏[39]。橄榄油脂肪乳所含的ω‑9 MUFA只有1个双键,与大豆油比较,不易发生脂质过氧化。其中植物甾醇的含量较低,α‑生育酚含量较高,能够预防或减少脂质过氧化带来的肝功能损害[40‑41]。与大豆油脂肪乳比较,橄榄油脂肪乳具有较少的促炎作用,对炎症指标,如红细胞沉降率、C‑反应蛋白、TNF‑α、IL‑6及IL‑8等几乎没有影响,并能抵抗自由基的氧化应激损伤[40]。与大豆油脂肪乳或LCT/MCT比较,橄榄油脂肪乳对体外CD25淋巴细胞抗原及人白细胞位点DR抗原的表达无显著影响,同时对IL‑2的抑制作用很小,不抑制IL‑1β的生成,对中性粒细胞功能的影响较小,可选择性调节免疫应答,维护机体免疫功能,并对凝血功能影响较小[42‑46]。
（四）多种油脂肪乳
多种油脂肪乳注射液是将≥3种脂肪乳按特定比例混合的制剂,是一种新型的均衡型脂肪乳制剂,见表1。目前市售的多种油脂肪乳注射液有多种配方,其中SMOF是较早开发且广泛应用的品种,其含有30%大豆油、30%椰子油、25%橄榄油、15%鱼油,以及维生素E等抗氧化剂,具有良好平衡的脂肪酸模式,其ω‑6脂肪酸与ω‑3脂肪酸的比例到2.5∶1,能维持足够的抗氧化状态,避免脂质过氧化,具有免疫调节及抗炎作用[47]。有RCT及Meta分析结果显示：长期使用多种油脂肪乳,其安全性及耐受性好,对于血TG及C⁃反应蛋白的影响也较小[48‑50]。
推荐意见2：实施肠外营养时,应选择大豆油长链脂肪酸为基础的脂肪乳剂,以保证EFA供给,可联合使用鱼油脂肪乳、中链脂肪乳和（或）橄榄油脂肪乳,调节脂肪酸构成,发挥不同药理作用,协助改善患者的临床结局。（证据级别：中级；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为48.9%,同意为46.8%,不同意为4.3%,不明确意见为0）
四、脂肪乳注射液的输注及监测
（一）配制要求
由于脂肪乳的理化特点,其稳定性受溶液电解质浓度、pH值、脂肪酸种类及脂质过氧化甚至载体等因素影响。在配制及使用过程中保持其稳定性尤为重要,特别是配制“自配型”或称“院内配制”的“全合一”肠外营养液时,临床药师需负责静脉营养液处方审核、调配、标识、配制、质控、贮藏、分发及监护的全程化管理[51‑53]。包含脂肪乳的肠外营养液配制过程需满足如下要求。
1.配制环境要求：肠外营养液应在万级洁净度的操作环境和百级洁净度的超净工作台进行,推荐在静脉药物配制中心集中配制,配制区域温度应控制在20~25 ℃,湿度在50%~70%。配制过程应严格按照无菌操作技术进行,并严格落实核对制度,注意药物相容性和理化性质,以保证肠外营养液的稳定性。从脂肪酸种类和抗氧化性来看,PUFA较MUFA易变质,因此,需要综合考虑选择含有生育酚等抗氧化剂的脂肪乳注射液或在肠外营养液中添加抗氧化成分,同时强调减少配制环境中空气暴露、避光等条件。
2.配制顺序要求：脂肪乳的稳定性取决于乳液液滴的ζ电位和pH值。前者主要受液体中电解质影响,阳离子浓度价位越高,脂肪乳稳定性越差,会出现破乳现象。因此,一价阳离子（如Na+、K+）浓度通常应<150 mmol/L,二价阳离子（如Ca2+、Mg2+）浓度应<8 mmol/L,计算时还应考虑袋内原有组分的含量。pH值影响脂肪乳水油界面的电位差,pH值越低,乳制剂越不稳定。葡萄糖溶液pH值为3.2~5.5,影响脂肪乳的稳定性,且高浓度葡萄糖的高渗透特点也会促进脂肪颗粒凝聚,因此,肠外营养液的葡萄糖浓度应<23%。由于氨基酸分子包含酸性羧基（-COOH）和碱性氨基（-NH2）,其pH值为5.0~10.0,“两性分子”特点使其成为肠外营养液中的缓冲体系,较高浓度的氨基酸溶液对于配液和保存过程中脂肪乳注射液的稳定性起保护作用,同时氨基酸分子可吸附到油水界面上,提高脂肪乳的稳定性。因此,加药顺序建议先混合氨基酸和葡萄糖溶液,最后加入脂肪乳。多种微量元素和甘油磷酸钠制剂分别加入葡萄糖或氨基酸溶液中,不可直接加入脂肪乳注射液中。水溶性维生素和脂溶性维生素可加入脂肪乳注射液。添加药物需经药师审核,确保所添加药品的稳定性和相容性,如加入药物影响脂肪乳的稳定性,应将加入的药物单独输注[54‑56]。
推荐意见3：肠外营养液应在有标准配制要求的环境中进行规范化配制。需控制阳离子浓度、保证合适的pH值。为保证肠外营养液的安全性,建议药师审核肠外营养处方,并监督配置过程。（证据级别：中；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为59.6%,同意为34.0%,不同意为0,不明确意见为0）
（二）输注要求
1.输注基本要求：脂肪乳注射液的输注基本要求包括严格控制输注速度、输注剂量及渗透压,均与脂肪乳输注并发症相关。速度和剂量推荐详见表1。对于输液速度和总输注时间的控制,建议应用单独的输液泵调节。工业化“多腔袋”,建议总输注时间<24 h。“自配袋”肠外营养液,由于输液或配液过程中操作较多,液体污染风险大,为避免感染并发症,建议总输注时间为12~18 h[57‑58]。
渗透压指每升溶液中所含渗透活性粒子（分子或离子）的量（mmol）,人体血液的正常范围为渗透压是285~310 mmol/L。外周输注高渗透压液体时,易发生血栓性静脉炎。因此,渗透压≤900 mmol/L的肠外营养液体可通过外周静脉输注,>900 mmol/L者应通过中心静脉输注[59]。脂肪乳注射液的渗透压详见表1。
脂肪乳注射液的给药途径包括3种：（1）混入“全合一”肠外营养液输注。（2）与氨基酸制剂、葡萄糖溶液通过Y型管道混合后输注,即“串联输注”。（3）通过外周静脉单瓶输注[55]。2017年,美国肠外肠内营养学会（American Society for Parental and Enteral Nutrition,ASPEN）关于脂肪乳注射液在成人患者中使用的调查显示,43%的医院将脂肪乳注射液与其他肠外营养制剂分开输注,38%的医院应用“全合一”的方式,其他医院（19%）两种方式都会使用[60]。脂肪乳注射液单瓶输注或串联输注时,由于各营养素非同步输入,不利于营养素的有效利用。单瓶输注脂肪乳注射液,即使使用合理剂量的脂肪乳注射液,也可因单位时间内进入体内的脂肪酸量较多而增加代谢负荷,甚至发生代谢性并发症。因此,“全合一”的输注方式更加符合生理,利于营养素的代谢,减少相关并发症的发生[61‑63]。
推荐意见4：输注脂肪乳注射液时,应合理控制输液速度、输注总量。输注含有脂肪乳的肠外营养液时,应同时关注输注液体的渗透压变化。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为68.1%,同意为25.5%,不同意为2.1%,不明确意见为4.3%）
推荐意见5：含脂肪乳的工业化“全合一”肠外营养液,输注时间<24 h；“自配型”肠外营养液,输注时间应控制在12~18 h；不建议单瓶输注脂肪乳。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为46.8%,同意为48.9%,不同意为0,不明确意见为4.3%）
2.输注装置的选择：2020年《中国药典》规定,基于适宜方法,脂肪乳的平均粒径≤0.5 μm（500 nm）,要求每10 mL含粒径≥10 μm的不溶性微粒数应<10粒,含粒径≥25 μm的不溶性微粒数应<2粒[64]。2008年《美国药典》规定,脂肪乳的平均粒径≤0.5 μm（500 nm）,粒径>5 μm的微粒比例应<0.05%[65]。成人毛细血管为6~8 μm,当未被滤除的微粒>微血管径时,就会形成微循环障碍。静脉输入过多粒径>8 μm的微粒易堵塞血管,增加血栓性静脉炎、呼吸窘迫等严重并发症的发生风险。微孔滤膜属于精密过滤器,主要作用是从气相或液相物质中截留胶体、细菌和固体物质,以达到净化目的,能够过滤微米级或纳米级微粒和细菌[66]。目前临床使用的输液用过滤器滤膜主要有聚丙烯无纺布膜、聚酯核孔膜、混合纤维素膜及尼龙膜等。各种膜结构及材质不同,可能会对滤除率及滤速有一定影响[67]。ASPEN肠外营养安全共识推荐输注含脂肪乳的全肠外营养液时,应使用孔径1.2 μm终端的精密过滤输液器,同时将输液器尽可能接近中心导管[68]。但来自终端用户监测及文献的数据提示使用1.2 μm终端的精密过滤输液器时常引起堵管从而导致患者肠外营养应用中断,考虑可能与过低输注速率以及过长输注时间有关[69]。因此,推荐确保应用合适孔径的输液器且确保遵守操作指南,例如确保打开所有夹子、高度警惕堵管并及时更换新的输液器等[68]。2项RCT研究结果显示：与普通输液器输注比较,肠外营养时应用精密过滤输液器可使静脉炎发生率降低16.4%~24.7%,发生风险降低60%~95%,疼痛发生率降低25.5%,发生风险降低42.5%,同时使静脉置管更换率降低30%,减少输液中断[70‑71]。
邻苯二甲酸二酯（diethylhexyl phthalate,DEHP）是聚氯乙烯材料制作的容器及给药输注系统中主要的增塑剂,已知DEHP可特异性的渗透至含脂肪乳的混合液中,引起多种毒性作用,如肝毒性、免疫毒性、生殖毒性等。因此,临床中推荐使用含乙烯‑醋酸乙烯共聚物的容器及输注系统,避免DEHP的毒性作用[72]。
推荐意见6：输注脂肪乳注射液及含有脂肪乳的肠外营养液时,推荐规范使用不含DEHP的带有精密滤膜的输液器,减少静脉炎、导管相关感染等并发症发生,同时避免输液材料的毒性作用。（证据级别：中；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为55.3%,同意为36.2%,不同意为2.1%,不明确意见为6.4%）
（三）并发症处理
脂肪乳输注相关并发症包括肠外营养输注的常见问题,如输注路径相关的机械性、感染并发症,营养素相关代谢性并发症以及脏器功能受损。其中与脂肪乳直接相关并发症主要为以下2种情况。
1.脂肪乳相关高TG血症：输注脂肪乳会导致血液内TG及游离脂肪酸浓度上升,导致高TG血症,发生率为6%~38%,因此,接受肠外营养的患者均需监测血TG。关于脂肪乳减量及停用标准尚无高质量研究证据,目前多数指南和共识推荐,在脂肪乳输注过程中血TG应<5 mmol/L,一旦超过此标准,则脂肪乳需减量,当>11.4 mmol/L时,应停用脂肪乳[73‑75]。但在停用脂肪乳时,不建议应用葡萄糖弥补脂肪乳所提供的能量,避免高糖引起并发症。脂肪乳类型的选择或许有利于血TG水平的控制。1项回顾性研究纳入38例输注长链脂肪乳出现中度高TG血症（2.5~4.6 mmol/L）的患者,将脂肪乳更换为橄榄油脂肪乳联合多种油脂肪乳后,血TG水平显著下降,同时保证脂肪供给量[76]。监测TG时需注意采血部位,建议在输注侧的对侧肢体抽血,避免采血部位对化验值的影响。通常,脂肪乳在体内的廓清时间是5~6 h,对于以生化指标检测为目的的采血,应在停止输注6 h后进行[53,77]。
严重的高TG血症会引起脂肪超载综合征。其原因为脂肪乳输注速度或剂量超过机体的廓清能力,输注到体内的脂肪颗粒无法被完全水解,而被网状内皮系统、肝细胞或其他组织摄取导致肝功能损害。临床表现包括发热、呼吸窘迫、腹痛、恶心、呕吐、自发性出血,体格检查可有心动过速、黄疸、肝脾肿大,同时实验室检查提示血TG升高、肝功能异常,此外也有出现贫血、WBC减少、PLT减少及凝血功能障碍可能[78⁃79]。但目前检索文献基本为病例报道,且多为儿科领域研究,成人病例极少。从脂肪乳成分看,病例报道多为大豆油来源的长链脂肪乳,其原因可能与ω‑6脂肪酸的促炎作用和免疫功能受损有关,这可能是快速输注脂肪乳引起的不良反应的原因之一[6]。儿科相关研究结果显示：快速输注鱼油脂肪乳并未引发脂肪超载综合征[80]。但也有个案报道了多种油脂肪乳引起该病症[81‑82]。脂肪超载综合征的处理原则是在停用脂肪乳基础上的对症治疗。在预防方面,需严格控制输注速度,TG输注速率控制≤0.12 g/（kg·h）,同时控制输注总量,并根据监测的血TG水平调整[83]。
推荐意见7：在脂肪乳输注过程中,应常规监测血TG。血TG应<5 mmol/L。若>5 mmol/L,脂肪乳应减量；若>11.4 mmol/L,则应停用。应注意输注速度及剂量,避免发生脂肪超载综合征。（证据级别：中；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为34.0%,同意为57.4%,不同意为2.1%,不明确意见为6.4%）
2.肠外营养相关性肝损害：肠外营养相关性肝损害（parenteral nutrition‑associated liver disease,PNALD）是肠外营养常见的并发症,特别是长期肠外营养,例如因肠功能衰竭接受家庭肠外营养患者。其病理学表现从轻微肝功能异常到肝脂肪变性到最终纤维化或肝硬化。PNALD是多因素综合作用的结果,包括：（1）原发疾病影响,特别是全身感染。（2）长期缺乏肠内喂养造成肠黏膜屏障功能受损,导致肠道菌群移位、胆汁淤积。（3）营养供给相关因素,如过高能量供给、葡萄糖和脂肪供能比失衡、葡萄糖和脂肪能量供给与氮比例失衡以及营养制剂中某些成分的毒性作用等。其中脂肪乳的选择和输注是重要原因之一。
大豆油脂肪乳中ω‑6 PUFA和植物甾醇,容易促进炎症因子的产生、中性粒细胞趋化和巨噬细胞活化,造成肝细胞损害。结构脂肪乳、鱼油脂肪乳及橄榄油脂肪乳由于少含或不含植物甾醇以及较轻的脂质过氧化,对肝功能的影响相对较小。多项RCT研究结果显示：结构脂肪乳和鱼油脂肪乳在家庭肠外营养中有保护肝功能、减少PNALD发生的作用,尤其是含有鱼油脂肪乳的制剂[84‑85]。2项RCT研究结果显示了橄榄油脂肪乳在保护肝功能及降低感染等方面的效果[40,86]。对于多种油脂肪乳,有2篇Meta分析显示SMOF可有效降低患者血清肝功能转氨酶水平,降低肠外营养导致的肝功能损害,预防和减少PNALD的发生[50,87]。1项RCT研究连续应用4周肠外营养,与大豆油脂肪乳或LCT/MCT比较,SMOF组不仅肝功能指标显著优于对照组,其不良事件发生率也显著降低[49]。也有研究推荐将SMOF作为家庭肠外营养首选的脂肪乳,特别是对有肝脏基础疾病的患者[88]。
对于长期应用大豆油脂肪乳已经出现PNALD的患者,及时更换脂肪乳类型,可促进肝功能恢复。Xu等[89]的1项研究纳入15例肠外营养给予大豆油脂肪乳后发生PNALD的成人患者,结果显示：增加鱼油脂肪乳可有效降低PNALD患者的血清胆红素,改善患者肝功能。也有病例报告应用SMOF替代大豆油脂肪乳,也可促进肝脏功能恢复[90‑92]。
推荐意见8：为预防PNALD,在实施肠外营养,特别是长期应用时,不推荐单独应用大豆油脂肪乳注射液。推荐添加一定比例的中链脂肪乳、鱼油脂肪乳和（或）橄榄油脂肪乳。（证据级别：高；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为55.3%,同意为42.6%,不同意为0,不明确意见为2.1%）
推荐意见9：对于已经出现PNALD的患者,应停用或减量使用脂肪乳。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为42.6%,同意为51.1%,不同意为4.3%,不明确意见为2.1%）
五、疾病分论
（一）危重症患者
危重症患者主要指生命体征不稳定、>2个器官系统功能减退或衰竭、病情发展可能会危及生命的患者。在严重创伤、感染等应激状态下,机体处于高分解状态,主要表现为静息能量消耗增加、胰岛素抵抗、蛋白质分解增加。重症情况下,脂肪成为重要能源物质,其分解代谢产物是糖异生的前体物质,从而减少蛋白质分解消耗。应激初期,危重症患者血流动力学不稳定,机体存在严重代谢紊乱,此时营养支持会加重代谢负担,引发相关并发症。因此,应根据患者不同临床状况,采取合适的营养支持方案和介入时机。在危重症患者无法进食或无法进行肠内营养的情况下,应及时给予肠外营养,推荐在3~7 d内进行[93]。由于不同脂肪乳代谢及免疫特性不同,选择合适的肠外营养脂肪乳注射液十分重要。
大豆油脂肪乳中ω‑6 PUFA含量高,具有促炎作用,增加危重患者感染和脓毒症发生风险[93‑94]。STG易于代谢,能够减轻肝脏负担、增强机体免疫功能。Wu等的Meta分析结果显示：与MCT/LCT比较,使用STG患者血清前白蛋白、Alb水平提高,促进正氮平衡；血清TG含量降低,廓清速度更快；ALT、AST、GGT水平下降,肝脏更容易耐受；多项研究结果表明STG更有益于改善危重症、外科患者的临床结局,如减少住院时长及费用[23,95]。Lindgren等[96]纳入30例ICU患者的RCT研究结果显示：与大豆油脂肪乳比较,STG有利于维持ICU患者氮平衡。
鱼油脂肪乳富含ω‑3 PUFA,具有抗炎、提高机体免疫的作用。有多项Meta分析结果显示：与大豆油脂肪乳、MCT/LCT和橄榄油脂肪乳比较,鱼油脂肪乳可降低危重症患者感染风险、总住院时间,并降低住院期间病死率[94,97‑98]。需要注意的是,对重症患者鱼油脂肪乳的生物学效应具有剂量依赖性,目前推荐0.1~0.2 g/（kg·d）。
橄榄油脂肪乳含ω‑9 MUFA,在降低植物甾醇含量的同时含有α‑生育酚,降低脂质过氧化及免疫抑制的发生风险。多项RCT研究应用橄榄油脂肪乳与MCT/LCT脂肪乳和大豆油脂肪乳进行对照,橄榄油脂肪乳在提高危重症患者的免疫功能和降低炎性反应及减轻氧化应激损伤方面的优势[99‑100]。但也有研究结果显示：几种脂肪乳组间感染率、炎症及过氧化标志物、免疫功能等并无明显区别[101‑102]。
多种油脂肪乳综合了各种脂肪乳的特点,在调节炎症反应、增强免疫应答、减轻应激反应等方面都有积极作用。Antébi等[103]纳入20例ICU患者的RCT研究结果显示：SMOF可以降低血清肝功能转氨酶水平,保护肝功能,减少脂质过氧化,增加ICU患者应激状态下的生存率。Donoghue等[104]纳入75例ICU患者的研究结果显示：与大豆油脂肪乳比较,肠外营养给予SMOF可增加血清EPA和DHA水平,降低血清ω‑6/ω‑3 PUFA比值,但组间ICU住院时间比较,差异无统计学意义。
此外,对于重症患者需特别注意的是,常用的麻醉剂丙泊酚是以脂肪乳作为溶剂,包括大豆油脂肪乳和中/长链脂肪乳,其供能量为0.9~1.1 kcal/mL,易被忽略,可能成为重症患者脂肪乳相关并发症的原因,因此,需将其纳入脂肪乳的总剂量[105‑106]。
推荐意见10：危重症患者实施肠外营养时,不推荐长时间单独使用大豆油脂肪乳,推荐联合使用多个类型脂肪乳,包括多种油脂肪乳,或在大豆油脂肪乳基础上添加一定比例的鱼油脂肪乳、中链脂肪乳和（或）橄榄油脂肪乳。（证据级别：高；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为53.2%,同意为44.7%,不同意为0%,不明确意见为2.1%）
推荐意见11：非肠外营养脂肪乳注射液,如丙泊酚,其辅料脂肪乳应纳入脂肪乳总量,以减少脂肪乳相关不良事件发生。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为34.0%,同意为59.6%,不同意为6.4%,不明确意见为0）
（二）围手术期患者
手术,特别是大型手术,是一种强烈的创伤刺激,会引起机体一系列应激性代谢改变,其主要病理生理学表现与危重症患者类似。在高度应激状态下,糖代谢受损,脂肪成为重要能量来源,以糖脂等比例供能的“双能源”供能模式成为术后肠外营养的最佳选择[107]。Wu等[12]的1项纳入156例患者的RCT研究结果显示：外科大手术后给予包含脂肪乳的全肠外营养相对于不含有脂肪乳的肠外营养能显著降低患者病死率。目前,围手术期给予肠外营养的时机尚无统一标准,临床上应根据患者不同营养状态及病理生理特点,制定个体化营养支持方案[108‑109]。2022年,Gao等[110]的1项纳入230例腹部大手术患者RCT研究结果显示：对于伴有营养风险的腹部大手术患者,与术后第8天给予肠外营养比较,术后早期（术后第3天）给予补充性肠外营养能有效降低院内感染发生率[110]。
随着脂肪乳代谢研究的进展,单一的大豆油脂肪乳多被作为研究中的对照选择,结果验证其药理方面的局限性,因此,已不被推荐为手术后患者肠外营养脂肪乳的唯一来源[108]。STG由于其特殊的代谢特点,临床应用优势多体现在肝脏手术后。Zhao和Wang[24]的Meta分析结果显示：肝脏手术后给予STG能显著保护患者肝功能,提高患者术后免疫功能。有前瞻性研究结果亦显示：肝切除术后应用含STG的肠外营养能够促进肝功能恢复、改善机体营养状态、减轻炎症反应、提高免疫功能[111]。在非肝切除的腹部大手术相关研究中,术后给予STG亦体现出纠正免疫抑制、改善脂肪代谢的作用[112]。
鱼油脂肪乳具有调控术后机体炎症反应、改善免疫功能的作用[113]。有多篇RCT研究及Meta分析显示了其在腹部外科中的价值,包括肝切除、肝移植、胰十二指肠切除以及胃肠手术,其从机体内环境角度体现在稳定炎症反应,保护肝功能以及改善营养状态,从而进一步改善结局指标,如减少并发症发生,缩短住院时间[84,94,114‑116]。
在橄榄油脂肪乳应用方面,国内学者Jia等[117]的1项纳入458例手术患者的多中心RCT研究结果显示：与大豆油脂肪乳比较,术后给予橄榄油脂肪乳可减少患者术后感染发生率,提高机体合成/分解代谢水平,改善患者营养状态。此外,国内外多项消化道手术及非消化道手术的RCT研究结果也分别显示出橄榄油脂肪乳相对于大豆油脂肪乳和MCT/LCT的优势[118‑121]。
多种油脂肪乳在外科手术后也得到广泛应用。Tian等[50]纳入6项RCT共306例患者的Meta分析结果显示：给予SMOF的外科患者血清肝功能转氨酶水平明显低于大豆油及橄榄油脂肪乳组,且SMOF组血清低密度脂蛋白及C⁃反应蛋白水平明显低于大豆油脂肪乳组。Mertes等[48]的RCT研究纳入199例胸腹部手术患者,结果显示：SMOF组较大豆油脂肪乳组住院时间明显缩短。Grimm等[47]纳入33例腹部大手术患者的RCT研究结果显示：与大豆油脂肪乳比较,使用SMOF 5 d后血清α‑生育酚显著增加,ω‑3/ω‑6脂肪酸比值显著增加,白三烯B5/白三烯B4比值增加,患者免疫功能提高,住院时间明显缩短[47]。
推荐意见12：外科大手术患者实施肠外营养时,可使用大豆油脂肪乳,但不推荐长期单独使用。推荐使用多个类型脂肪乳,包括多种油脂肪乳,或在大豆油脂肪乳基础上添加一定比例的鱼油脂肪乳、中链脂肪乳和（或）橄榄油脂肪乳。（证据级别：高；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为38.3%,同意为53.2%,不同意为4.3%,不明确意见为0.3%）
（三）肝功能不全患者
肝脏是脂质代谢中心。肝功能不全患者胰岛素抵抗、葡萄糖利用障碍,脂肪氧化供能比例增加,但代谢速度下降,易导致脂肪酸堆积；肝脏胆汁分泌功能下降,导致肠道EFA吸收减少；Alb、载脂蛋白、甘油三酯酶以及肉毒碱合成下降,使得长链脂肪酸代谢能力下降。继而脂质吸收及代谢障碍,肝脏脂肪廓清能力下降,导致肝脏脂肪变性。合理的营养支持可有效改善肝功能不全患者代谢状态,从而改善临床结局[122‑123]。
对于急性肝功能衰竭患者,肠外营养目前尚无足够临床证据,通常参考危重症患者进行。慢性肝病、肝硬化、肝功能失代偿患者的营养治疗可参考一般成人营养支持。如用间接测热法测量静息能量消耗（resting energy expenditure,REE）值,则按照1.3倍REE供能,根据患者肝功能及BMI水平,应用理想体质量计算（ideal body weight,IBW）,范围为25~40 kcal/（kg·d）。脂肪乳供能可占肠外营养热量的40%~50%[124]。肝功能不全患者的脂肪代谢速度受限,过快输注会引起脂肪超载,加重肝损伤。因此,500 mL 10%脂肪乳注射液的输注时间不应<6 h,推荐在≥12 h内均匀输入,以使其充分利用。对于肝功能失代偿期患者,输注速度宜<0.11 g/（kg·h）[125‑126],使用剂量应酌减。
不同脂肪乳潜在的代谢及免疫特性对肝功能会造成不同影响。在肝功能正常的慢性肝病及肝硬化患者进行的1项药物观察试验结果显示：静脉输注MCT/LCT 1 h后,游离脂肪酸均可降至正常水平,表明这些患者脂肪酸代谢并未受明显影响[127]。MCT的代谢过程对于肝功能依赖小,代谢快,较适用于肝功能不全患者。与MCT/LCT比较,STG的LCT和MCT释放均匀,具有药理学优势。此外,对于具有肠外营养指征的终末期肝病患者,在密切监测肝功能情况下,亦可应用中长链脂肪乳,但给予剂量应酌情减少,需<1 g/（kg·d）[128‑129]。
梗阻性黄疸由于胆道梗阻,胆汁无法进入肠道,导致EFA吸收障碍,机体脂肪储备也相应减少。脂肪乳输注可增加血浆游离脂肪酸浓度,其中中链脂肪酸与白蛋白的亲和性低于长链脂肪酸,且其水溶性更高,较少依赖白蛋白结合代谢,不易置换出与白蛋白结合的胆红素,对胆红素代谢无明显影响。因此从药理学上讲,梗阻性黄疸患者宜选用中长链脂肪乳。但目前对于黄疸与肠外营养的研究以儿科患者为主,且黄疸原因多非梗阻性,在成人领域国内外相关的高质量证据不多。国内的2项小样本RCT研究结果显示：MCT/LCT具有明显改善梗阻性黄疸患者术后肝功能和免疫功能的作用,具有更好的脂肪廓清能力,且达到了与LCT同样的节氮效果[130‑131]。在脂肪乳联合应用方面,Gong等[132]纳入108例梗阻性黄疸患者的回顾性研究结果显示：与单独使用STG比较,术后使用STG联合鱼油脂肪乳可明显增加术前、术后血清TBil清除速度,增加术后血清前白蛋白水平。梗阻性黄疸的基本治疗是有效的胆道引流,以上几项研究也是引流术后患者数据。而在梗阻性黄疸未得到充分引流或无法引流、胆红素较高的情况下,尚无相关研究探讨脂肪乳的应用指征,目前仅可结合其他肝功能不全相关指标进行选择。
推荐意见13：慢性肝病患者实施肠外营养时,脂肪乳每日需求量与肝功能正常患者无明显差异,但要注意输注速度,保证代谢完全；慢性肝功能衰竭、终末期肝病患者可选择含中链脂肪酸的脂肪乳注射液,使用剂量酌情减少。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为29.8%,同意为59.6%,不同意为0,不明确意见为10.6%）
推荐意见14：梗阻性黄疸患者实施肠外营养时,应适当降低脂肪乳的供给量。推荐使用含中链脂肪酸的脂肪乳注射液,也可添加鱼油脂肪乳。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为19.1%,同意为76.6%,不同意为0,不明确意见为4.3%）
六、脂肪乳注射液的药物经济学评价
药物经济学是应用经济学原理和方法研究和评估药物治疗的成本与效果及其关系的边缘学科。药物经济学评价不仅提供给医患双方以“省钱”且“有效”的信息,更重要的是促进政策制定者根据临床获益及医疗成本制定相应政策。其包括基于模型的分析和基于真实世界数据的分析,效应指标既包括诸如成本效果分析中的增量成本效果比这样的经济学指标,也包括住院时间、ICU时间、总住院费用等指标。2017年1项基于中国人群真实世界数据的前瞻性队列研究,利用成本效果分析方法,通过增量成本效果比的比较,指出营养支持在降低感染并发症发生率方面的药物经济学获益[133]。
在脂肪乳注射液的药物经济学研究领域,目前有多篇研究报告发表。Wu等[95]2017年的1篇纳入27项研究的Meta分析比较STG和MCT/LCT,利用最小成本分析法得出STG在成本上的获益。鱼油脂肪乳注射液是目前药物经济学研究最为广泛的,2020年及2021年欧美6个国家基于模型的ICU患者及成人住院患者的成本效果分析结果显示：含有鱼油脂肪乳的肠外营养相对于常规肠外营养,在总住院费用、感染相关支出及住院时间方面都有显著获益[134‑135]。Wu等[136]的1项在我国ICU患者中基于模型的研究也显示：含有鱼油脂肪乳的肠外营养在降低总医疗费用、缩短住院时间及改善结局方面的优势。在多种油脂肪乳注射液应用方面,2017年Feng等[137]的1项在我国ICU患者中的基于模型的研究结果显示：应用多种油脂肪乳可通过减少感染并发症降低总费用,其中包括总住院费用和ICU费用,平均每例患者节约7 594元人民币,具有成本获益。
推荐意见15：实施肠外营养时,使用多种油脂肪乳,或添加鱼油脂肪乳及中/长链脂肪乳的肠外营养液,可以得到药物经济学获益。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为25.5%,同意为66.6%,不同意为4.3%,不明确意见为4.3%）
附件1 文献检索策略 PICOS 关键词（每个小标题为一组） 脂肪乳供能 （1）脂肪乳（lipid emulsion）&能量（energy）；（2）脂肪乳&供能；（3）脂肪乳制剂/注射液&能量；（4）脂肪乳制剂/注射液&供能 必需脂肪酸 必需脂肪酸（essential fatty acid） 渗透压 （1）脂肪乳&渗透压（osmotic pressure）；（2）脂肪乳制剂/注射液&渗透压 监测及不良反应 （1）胃肠外营养（parenteral nutrition）&脂代谢（metabolism）；（2）脂肪乳/脂肪乳制剂/注射液&高脂血症（hyperlipoidemia）；（3）脂肪乳&糖代谢紊乱/高血糖（hyperglycaemia）/低血糖（hypoglycemia）；（4）肠外营养相关性肝病（parenteral nutrition⁃associated liver disease）/肠外营养相关性肝损伤（parenteral nutrition‑associated liver injury）/肠外营养相关性胆汁淤积（parenteral nutrition⁃associated cholestasis） 脂肪乳注射液分类及选择 （1）长链脂肪乳（long chain lipid emulsion/intralipid）&临床应用（clinical use）；（2）大豆油脂肪乳（soybean oil lipid emulsion）&临床应用（clinical use）；（3）中/长链脂肪乳（medium‑chain triglyceride/medium and long chain triglyceride emulsion）&临床应用；（4）结构脂肪乳（structolipid）&临床应用（clinical use）；（5）橄榄油脂肪乳（olive oil fat emulsion）&临床应用（clinical use）；（6）鱼油脂肪乳（fish oil fat emulsion）&临床应用（clinical use）；（7）多种油脂肪乳（multi‑oil fat emulsion）&临床应用（clinical use） 脂肪乳注射液输注 （1）脂肪乳（fat/lipid emulsion）&输注要求（infusion）；（2）脂肪乳（fat/lipid emulsion）&配制规范（dispensation）；（3）肠外营养（parenteral nutrition）&全合一（all in one）、个体化自配/工业化三腔袋（individualized compounding/industrialized chamber bags/ready‑to‑use chamber bags）；（4）肠外营养（parenteral nutrition）&输注途径（infusion route）/中心静脉（central venous）/外周静脉（peripheral venous） 危重症患者 危重症患者（critically ill patients）脂肪乳、临床应用（clinical use）、炎症/免疫调节（inflammation/immunoregulation） 肿瘤患者 （1）肿瘤患者（tumor/carcinoma/neoplasm/cancer patients）/恶性（malignant）/淋巴瘤（lymphoma）/肉瘤（sarcoma）/白血病（leukaemia）/畸胎瘤（teratomas）/绒毛膜瘤（chorioma）/胶质母细胞瘤（glioblastoma）/嫌色细胞癌（chromophobe）/胶质瘤（glioma）/间皮瘤（mesothelioma）/嗜铬细胞瘤（pheo⁃chromocytoma）/副神经节瘤（paraganglioma）/黑色素瘤（melanoma）/胸腺癌（thymoma）&脂肪乳/脂肪乳制剂/注射液（fat/lipid emulsion）&临床应用（clinical use）；（2）放疗/化疗/PD‑1/PD‑L1/靶向治疗（radiotherapy/chemotherapy/PD‑1/PD‑L1/targeted therapy）&脂肪乳（fat/lipid emulsion）&临床应用（clinical use） 外科患者 （1）外科患者（surgical patients）&脂肪乳/脂肪乳制剂/注射液（fat/lipid emulsion）&临床应用（clinical use）；（2）手术（surgery/operation）/切除术（electrotomy）/造口术（ostomy）/减压术（decompression）&脂肪乳/脂肪乳制剂/注射液（fat/lipid emulsion）&临床应用（clinical use） 肝功能不全患者 （1）肝功能不全（hepatic insufficiency）/肝硬化（cirrhosis）/肝衰竭（liver failure）/肝纤维化（liver fibrosis）/Child B/Child C/肝炎（hepatitis）/肝损伤（liver damage/injury）&脂肪乳/脂肪乳制剂/注射液（fat/lipid emulsion）&临床应用（clinical use）；（2）肝移植（liver transplantation）/人工肝（artificial liver）/保肝治疗（liver protection treatment）&脂肪乳/脂肪乳制剂/注射液（fat/lipid emulsion）&临床应用（clinical use） 注： PICOS为患者类型、干预措施或诊断试验、对照/替代措施、结局、研究设计《成人肠外营养脂肪乳注射液临床应用指南（2023版)》制定专家委员会名单
初稿审定专家组： 组长： 韦军民（北京医院普通外科)
杨 桦（重庆市人民医院普通外科)
李 宁（上海第十人民医院普通外科)
王新颖（东部战区总医院普通外科)
专家组（按姓氏汉语拼音排序)： 陈莲珍（中国医学科学院肿瘤医院药学部)
康维明（北京协和医院基本外科)
郎 韧（首都医科大学附属北京朝阳医院普通外科)
李孟彬（空军军医大学第一附属医院胃肠外科)
李幼生（上海交通大学医学院附属第九人民医院普通
外科)
孟庆华（首都医科大学附属北京佑安医院重症肝病科)
彭俊生（中山大学附属第六医院胃肠外科)
王 烈（解放军联勤保障部队第九〇〇医院普通外科)
许静涌（北京医院普通外科)
许 媛（清华大学附属北京清华长庚医院重症医学科)
余 震（上海第十人民医院普通外科)
周岩冰（青岛大学附属医院胃肠外科)
朱明炜（北京医院普通外科)
终稿投票专家组（按姓氏汉语拼音排序)： 蔡常洁（中山大学附属第一医院重症医学科)
陈俊强（广西医科大学第一附属医院胃肠外科)
陈莲珍（中国医学科学院肿瘤医院药学部)
陈 伟（北京协和医院临床营养科)
丛明华（中国医学科学院肿瘤医院综合科)
崔红元（北京医院普通外科)
樊跃平（航空总医院普通外科)
高 纯（华中科技大学同济医学院附属同济医院胃肠
外科)
管文贤（南京大学医学院附属鼓楼医院普通外科)
贾平平（首都医科大学附属北京世纪坛医院临床
营养科)
贾震易（上海交通大学医学院附属第六人民医院胃肠
外科)
江 华（四川省人民医院急诊外科)
康维明（北京协和医院基本外科)
郎 韧（首都医科大学附属北京朝阳医院肝胆外科)
李孟彬（空军军医大学第一附属医院胃肠外科)
李明松（广州医科大学附属第三医院消化科)
李幼生（上海交通大学医学院附属第九人民医院普通
外科)
中华医学会肠外肠内营养学分会, 中国医师协会外科医师分会临床营养专家工作组. 成人肠外营养脂肪乳注射液临床应用指南2023版)[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(11: 1255-1271. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20230913-00094.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cn115610-20230913-23094
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表 1 主要肠外营养脂肪乳注射液脂肪酸成分组成及特点
Table 1 Fatty acid composition and characteristics of main intravenous lipid emulsions with parenteral nutrition
项目 长链脂肪乳 中/长链脂肪乳 结构脂肪乳 ω‑3鱼油脂肪乳 橄榄油脂肪乳 ω‑3鱼油中/长链脂肪乳 多种油脂肪乳 脂肪来源 100%大豆油 50%纯化大豆油50%中链甘油三酸酯 64%大豆油36%椰子油 100%精制鱼油 80%纯化橄榄油20%大豆油 40%大豆油50%中链甘油三酸酯10% ω‑3‑脂肪酸甘油三酯 30%精制大豆油30%中链甘油三酸酯25%精制橄榄油15%纯化鱼油 成分组成（%） SFA 15 59 46 4.5~19.5 15 49 37 MA 0 0 0 1~6 0.2 0 0 PA 11 7.4 7 2.5~10 12.2 0 0 SA 4 2 3 0.5~2 2.1 0 0 EA 0 0 0 0.5~3 0 0 0 BA 0 0 0 ≤1.5 0 0 0 MUFA 24 11 14 9~22 65 14 33 POA 0 0 0 3~9 1.4 0 0 OA 24 11 0 6~13 62.3 0 0 PUFA 61 34 40 30.5~80.5 20 37 30 ω‑3 PUFA 8 4.5 5 28.5~69.5 2 10 7 ALA 8 4.5 5 ≤2 2.3 4 2 EPA 0 0 0 12.5~28 0 3.5 3 DHA 0 0 0 14~31 0.5 2.5 2 SDA 0 0 0 0.5~4 0 0 0 DPA 0 0 0 1.5~4.5 0 0 0 ω‑6 PUFA 53 29 35 2~11 18 27 23 LA 53 0 0 1~7 18.7 0 0 AA 0 0 0 1~4 0.5 0 0 渗透压（mosm/kg·H2O） 300~350 272 mosm/L 350 308~376 340 380 364~446 pH值 8.0 6.5~8.8 8.0 7.5~8.7 6.0~9.0 6.5~8.5 6.0~9.0 主要辅料 注射用卵磷脂、甘油和注射用水,适量氢氧化钠 精制蛋黄卵磷脂、甘油、油酸钠和注射用水、氢氧化钠 精制卵磷脂、无水甘油和注射用水、氢氧化钠 精制卵磷脂、甘油、油酸钠和注射用水、氢氧化钠 蛋黄卵磷脂、甘油、注射用水、氢氧化钠 蛋黄卵磷脂、油酸钠、甘油、消旋α‑生育酚、注射用水、氢氧化钠 消旋‑α‑生育酚、蛋黄卵磷脂、甘油、油酸钠和注射用水、氢氧化钠 推荐剂量 最大推荐剂量2.5 g脂肪/（kg·d）。成人治疗的第1天输注量≤500 mL,如无不良反应,可在第2天增加剂量 1~2 g脂肪/（kg·d） 1~1.5 g甘油三酯/（kg·d） 0.1~0.2 g鱼油/（kg·h） 1~1.5 g脂肪/（kg·d） 1~2 g脂肪/（kg·d） 1~2 g脂肪/（kg·d） 输注速率 前15~30 min,成人输注初始速度应为0.1 g脂肪/min,如无不良反应,输注速度可增加到0.2 g脂肪/min 最大输注速度0.125 g脂肪/（kg·h）。输注初始建议用较慢速度,即0.05 g脂肪/（kg·h） 最大滴注速度0.15 g甘油三酯/（kg·h） 最大滴注速度≤0.05 g鱼油/（kg·h） 在前15~30 min内,最大输注速度≤0.1 g/min 最大输注速度0.15 g脂肪/（kg·h）,在前15 min内,输注速度≤最大输注速度的50% 0.125 g脂肪/（kg·h）,最大输注速度≤0.15 g脂肪/（kg·h） 注： SFA: 饱和脂肪酸；MUFA：单不饱和脂肪酸；PUFA：多不饱和脂肪酸；ALA：α‑亚麻酸；EPA：二十碳五烯酸；DHA：二十二碳六烯酸；MA：豆蔻酸；PA：棕榈酸；SA：硬脂酸；EA：二十烷酸；BA：二十二烷酸；POA：棕榈烯酸；OA：油酸；LA：亚油酸；SDA：十八碳四烯酸；DPA：二十二碳五烯酸（鲱油酸)；AA：花生四烯酸
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附件1 文献检索策略 PICOS 关键词（每个小标题为一组） 脂肪乳供能 （1）脂肪乳（lipid emulsion）&能量（energy）；（2）脂肪乳&供能；（3）脂肪乳制剂/注射液&能量；（4）脂肪乳制剂/注射液&供能 必需脂肪酸 必需脂肪酸（essential fatty acid） 渗透压 （1）脂肪乳&渗透压（osmotic pressure）；（2）脂肪乳制剂/注射液&渗透压 监测及不良反应 （1）胃肠外营养（parenteral nutrition）&脂代谢（metabolism）；（2）脂肪乳/脂肪乳制剂/注射液&高脂血症（hyperlipoidemia）；（3）脂肪乳&糖代谢紊乱/高血糖（hyperglycaemia）/低血糖（hypoglycemia）；（4）肠外营养相关性肝病（parenteral nutrition⁃associated liver disease）/肠外营养相关性肝损伤（parenteral nutrition‑associated liver injury）/肠外营养相关性胆汁淤积（parenteral nutrition⁃associated cholestasis） 脂肪乳注射液分类及选择 （1）长链脂肪乳（long chain lipid emulsion/intralipid）&临床应用（clinical use）；（2）大豆油脂肪乳（soybean oil lipid emulsion）&临床应用（clinical use）；（3）中/长链脂肪乳（medium‑chain triglyceride/medium and long chain triglyceride emulsion）&临床应用；（4）结构脂肪乳（structolipid）&临床应用（clinical use）；（5）橄榄油脂肪乳（olive oil fat emulsion）&临床应用（clinical use）；（6）鱼油脂肪乳（fish oil fat emulsion）&临床应用（clinical use）；（7）多种油脂肪乳（multi‑oil fat emulsion）&临床应用（clinical use） 脂肪乳注射液输注 （1）脂肪乳（fat/lipid emulsion）&输注要求（infusion）；（2）脂肪乳（fat/lipid emulsion）&配制规范（dispensation）；（3）肠外营养（parenteral nutrition）&全合一（all in one）、个体化自配/工业化三腔袋（individualized compounding/industrialized chamber bags/ready‑to‑use chamber bags）；（4）肠外营养（parenteral nutrition）&输注途径（infusion route）/中心静脉（central venous）/外周静脉（peripheral venous） 危重症患者 危重症患者（critically ill patients）脂肪乳、临床应用（clinical use）、炎症/免疫调节（inflammation/immunoregulation） 肿瘤患者 （1）肿瘤患者（tumor/carcinoma/neoplasm/cancer patients）/恶性（malignant）/淋巴瘤（lymphoma）/肉瘤（sarcoma）/白血病（leukaemia）/畸胎瘤（teratomas）/绒毛膜瘤（chorioma）/胶质母细胞瘤（glioblastoma）/嫌色细胞癌（chromophobe）/胶质瘤（glioma）/间皮瘤（mesothelioma）/嗜铬细胞瘤（pheo⁃chromocytoma）/副神经节瘤（paraganglioma）/黑色素瘤（melanoma）/胸腺癌（thymoma）&脂肪乳/脂肪乳制剂/注射液（fat/lipid emulsion）&临床应用（clinical use）；（2）放疗/化疗/PD‑1/PD‑L1/靶向治疗（radiotherapy/chemotherapy/PD‑1/PD‑L1/targeted therapy）&脂肪乳（fat/lipid emulsion）&临床应用（clinical use） 外科患者 （1）外科患者（surgical patients）&脂肪乳/脂肪乳制剂/注射液（fat/lipid emulsion）&临床应用（clinical use）；（2）手术（surgery/operation）/切除术（electrotomy）/造口术（ostomy）/减压术（decompression）&脂肪乳/脂肪乳制剂/注射液（fat/lipid emulsion）&临床应用（clinical use） 肝功能不全患者 （1）肝功能不全（hepatic insufficiency）/肝硬化（cirrhosis）/肝衰竭（liver failure）/肝纤维化（liver fibrosis）/Child B/Child C/肝炎（hepatitis）/肝损伤（liver damage/injury）&脂肪乳/脂肪乳制剂/注射液（fat/lipid emulsion）&临床应用（clinical use）；（2）肝移植（liver transplantation）/人工肝（artificial liver）/保肝治疗（liver protection treatment）&脂肪乳/脂肪乳制剂/注射液（fat/lipid emulsion）&临床应用（clinical use） 注： PICOS为患者类型、干预措施或诊断试验、对照/替代措施、结局、研究设计
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证据等级 说 明 高 真实效应非常接近预计效应 中 真实效应比较接近预计效应 低 真实效应可能与预计效应不相同 极低 真实效应很可能与预计效应大不相同 推荐强度 强烈推荐 支持或反对某项干预措施的强烈推荐,利大于弊 一般性推荐（弱推荐） 支持或反对某项干预措施的一般性推荐,利弊不确定
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