Analysis of characteristics and risk factors of bacterial infection in patients undergoing liver transplantation for liver failure
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摘要:目的
探讨肝衰竭患者肝移植后细菌感染的病原菌分布、耐药性及危险因素。
方法采用回顾性病例对照研究方法。收集2020年7月至2023年6月西安交通大学第一附属医院收治的88例肝衰竭行肝移植患者的临床资料；男57例,女31例；年龄为（44±9）岁。观察指标：（1）肝衰竭患者肝移植后细菌感染及病原菌分布情况。（2）细菌耐药性情况。（3）肝衰竭患者肝移植后细菌感染的危险因素分析。正态分布的计量资料以x±s表示,偏态分布的计量资料以M（范围）表示。计数资料以绝对数和百分比表示。单因素分析采用χ²检验或Fisher确切概率法,多因素分析采用Logistic回归模型。
结果（1）肝衰竭患者肝移植后细菌感染及病原菌分布情况。88例患者中,40例肝移植后发生细菌感染,发生率为45.45%,发生时间为术后18（1~57）d。40例肝移植后细菌感染患者中,9例为单一菌种感染,31例为混合细菌感染。40例患者共检出135株非重复病原菌,其中革兰氏阴性菌106株、革兰氏阳性菌29株。革兰氏阴性菌排名前4位分别为鲍曼不动杆菌37株、肺炎克雷伯菌35株、铜绿假单胞菌11株及嗜麦芽窄食单胞菌9株。革兰氏阳性菌包括屎肠球菌22株、金黄色葡萄球菌3株、表皮葡萄球菌3株及溶血葡萄球菌1株。135株病原菌中,64株来源于呼吸道、26株来源于腹腔、23株来源于胆道、16株来源于外周血液、6株来源于其他部位。（2）细菌耐药性情况。主要革兰氏阴性菌中,鲍曼不动杆菌对粘菌素、替加环素、米诺环素耐药率均<30.0%,对阿米卡星、妥布霉素耐药率为30.0%~50.0%,对头孢替坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南、环丙沙星、复方新诺明及左氧氟沙星耐药率均>70.0%。肺炎克雷伯菌对头孢他啶/阿维巴坦、粘菌素、替加环素耐药率均<30.0%,对其他受检抗菌药物耐药率均>70.0%。铜绿假单胞菌对美罗培南、亚胺培南、左氧氟沙星耐药率均>50.0%,对其他受检抗菌药物耐药率均<50.0%。嗜麦芽窄食单胞菌对复方新诺明、左氧氟沙星及米诺环素耐药率均<30.0%。产酸克雷伯菌对头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的耐药率均>50.0%,对其他受检抗菌药物耐药率均<50.0%。大肠埃希菌对阿米卡星、妥布霉素、头孢他啶/阿维巴坦、粘菌素及替加环素耐药率均<30.0%,对其他受检抗菌药物耐药率均>50.0%。革兰氏阳性菌中,屎肠球菌对替加环素、替考拉宁、万古霉素及利奈唑胺耐药率为0,对庆大霉素和环丙沙星耐药率均<50.0%,对红霉素、青霉素G、氨苄西林、四环素、左氧氟沙星耐药率均>50.0%。葡萄球菌对红霉素、青霉素G及苯唑西林的耐药率均>50.0%,对其他受检抗菌药物耐药率均为0。（3）肝衰竭患者肝移植后细菌感染的危险因素分析。多因素分析结果显示：术前终末期肝病模型评分≥30分是肝衰竭患者肝移植后细菌感染的独立危险因素（优势比=6.440,95%可信区间为2.155~19.248,P<0.05）。
结论肝衰竭患者肝移植后细菌感染发生率高,最常见部位为呼吸道和腹腔；病原菌以革兰氏阴性菌为主,具有广泛且高度耐药性。术前终末期肝病模型评分≥30分是肝衰竭患者肝移植后细菌感染的独立危险因素。
Abstract:ObjectiveTo analyze the pathogens distribution, drug resistance and risk factors of bacterial infection in patients undergoing liver transplantation for liver failure.
MethodsThe retrospective case‑control study was conducted. The clinical data of 88 patients with liver failure who underwent liver transplantation in The First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University from July 2020 to June 2023 were collected. There were 57 males and 31 females, aged (44±9)years. Observation indicators:(1) incidence and pathogens distribution of bacterial infection in patients undergoing liver transplantation for liver failure; (2) drug resistance of bacteria; (3) risk factors of bacterial infection in patients undergoing liver transplantation for liver failure. Measurement data with normal distribution were represented as Mean±SD. Measurement data with skewed distribution were represented as M(range). Count data were described as absolute numbers and percentages. Univariate analysis was conducted using the chi‑square test or Fisher exact probability. Multivariate analysis was conducted using the Logistic regression model.
Results(1) Incidence and pathogens distribution of bacterial infection in patients undergoing liver transplantation for liver failure. Of 88 patients, 40 cases had bacterial infection after liver transplantation, with the incidence as 45.45% and occurrence time as postoperative 18(range, 1-57)days. Of the 40 cases with bacterial infection after liver transplantation, 9 cases had single strain infection and 31 cases had mixed bacterial infection. A total of 135 strains of different pathogenic bacteria were isolated from 40 patients, 106 of which were Gram‑negative bacteria, 29 were Gram‑positive bacteria. Of the Gram‑negative bacteria, the top 4 pathogenic bacteria were 37 strains of Acinetobacter baumannii, 35 strains of Klebsiella pneumoniae, 11 strains of Pseudomonas aeruginosa, 9 strains of Stenotrophomonas maltophilia. Of the Gram‑positive bacteria, there were 22 strains of Enterococcus faecium, 3 strains of Staphylococcus aureus, 3 strains of Staphylococcus epidermidis, 1 strain of Staphylococcus haemolyticus. Of the 135 strains of pathogenic bacteria, 64 strains were isolated from respiratory tract, 26 strains were from abdomen, 23 strains were from biliary tract, 16 strains were from blood, 6 strains were from other sites. (2) Drug resistance of bacteria. Of the Gram‑negative bacteria, Acinetobacter baumannii had a resistance rate of lower than 30.0% to colistin, tigacyclinei, minocycline, a resistance rate of 30.0%-50.0% to amikacin and tobramycin, a resistance rate of over 70.0% to cefotetan, ceftazidime, cefepime, cefoperazone/sulbactam, piperacillin/tazobactam, meropenem, imipenem, ciprofloxacin, cotrimoxazole, levofloxacin. Klebsiella pneumoniae showed a resistance rate of lower than 30.0% to ceftazidime/avibactam, colistin, tigacyclinei and a resistance rate of more than 70.0% to other tested antibiotics. Pseudomonas aeruginosa showed a resistance rate of more than 50.0% to meropenem, imipenem, levofloxacin and a resistance rate of lower than 50.0% to other tested antibiotics. Stenotrophomonas maltophilia showed a resistance rate of lower than 30.0% to cotrimoxazole, levofloxacin, minocycline. Klebsiella oxytoca showed a resistance rate of more than 50.0% to piperacillin/tazobactam, cefoperazone/sulbactam and a resistance rate of lower than 50.0% to other tested antibiotics. The resistance rate of Escherichia coli to amikacin, tobramycin, ceftazidime/avibactam, colistin, and tigecycline was less than 30.0%, and the resistance rate to other tested antibiotics was more than 50.0%. Of the Gram‑positive bacteria, Staphylococcus aureus showed a resistance rate of 0 to tigacyclinei, vancomycin, teicoplanin, linezolid, a resistance rate of lower than 50.0% to gentamicin and ciprofloxacin, and a resistance rate of more than 50.0% to erythromycin, penicillin G, ampicillin, tetracycline, levofloxacin. Staphylococcus showed a resistance rate of more than 50.0% to erythromycin, penicillin G, oxacillin, and a resistance rate of 0 to other tested antibiotics. (3) Risk factors of bacterial infection in patients undergoing liver transplantation for liver failure. Results of multivariate analysis showed that preoperative model for end‑stage liver disease score ≥30 was an independent risk factor for bacterial infection in patients undergoing liver transplantation for liver failure (odds ratio=6.440, 95% confidence interval as 2.155-19.248, P<0.05).
ConclusionsThe incidence of bacterial infection in patients undergoing liver transplantation for liver failure is high, with the most common sites of respiratory tract and abdomen. The pathogenic bacteria are mainly Gram‑negative bacteria, which show an extensive and high drug resistance. Preoperative model for end‑stage liver disease score ≥30 was an independent risk factor for bacterial infection in patients undergoing liver transplantation for liver failure.
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Keywords:
- Liver failure /
- Liver transplantation /
- Bacterial infection /
- Pathogenic bacteria /
- Drug resistance /
- Risk factors
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肝衰竭患者病理生理学改变复杂,后期常涉及多个肝外器官功能不全,治疗棘手。肝衰竭患者肝移植围手术期管理难度大,感染是其重要影响因素[1‑2]。而术后感染又以细菌感染为主,且分离菌株常为多重耐药菌株。因此,分析肝衰竭患者肝移植后细菌感染的病原菌分布、耐药性及危险因素,对术后早期识别感染高危患者及经验性抗感染方案制订具有重要意义。本研究回顾性分析2020年7月至2023年6月西安交通大学第一附属医院外科重症医学科收治的88例肝衰竭行肝移植患者的临床资料,探讨肝衰竭患者肝移植后细菌感染的病原菌分布、耐药性及危险因素。
资料与方法
一、一般资料
采用回顾性病例对照研究方法。收集88例肝衰竭行肝移植患者的临床资料；男57例,女31例；年龄为（44±9）岁。88例患者中,原发病为急性肝衰竭9例,亚急性肝衰竭5例,慢加急性肝衰竭59例,慢性肝衰竭15例。本研究通过西安交通大学第一附属医院医学伦理委员会审批,批号为LLSBPJ⁃2020‑037。患者及家属均签署知情同意书。
二、纳入标准和排除标准
纳入标准：（1）临床和病理学确诊肝衰竭。（2）年龄≥18岁。（3）手术方式为经典原位肝移植。（4）临床资料完整。
排除标准：（1）年龄<18岁。（2）术前受者合并感染。（3）二次肝移植。（4）院内死亡。（5）临床资料缺失。
三、研究方法
（一）移植管理
供肝植入采用非体外转流的经典原位肝移植,术中严密监测生命体征,目标导向性输液、输血,维持内环境稳定。应用钙调磷酸酶抑制剂+霉酚酸酯+糖皮质激素的个体化联合免疫抑制方案,同时严密监测患者免疫状态和血药浓度。乙型肝炎免疫球蛋白防治肝移植后原发病复发。每天行移植肝超声检查明确肝脏血流和胸、腹腔积液情况。所有患者术后早期依据流行病学信息和感染部位、严重程度给予三代头孢菌素或碳青霉烯类抗菌药物防治感染,后期根据WBC计数、降钙素原等感染学指标及培养结果调整抗感染方案；同时常规给予抑酸、保肝药物和早期营养支持治疗。所有患者接受公民逝世后器官捐献。建立规范的复诊随访制度：术后1~3个月,每半个月来院复诊；后逐渐延长复诊间隔；如有不适,随时复诊。
（二）标本采集
术后入住外科重症医学科当日采集患者深部痰液（或肺泡灌洗液）、外周血液、胆汁、腹腔引流液、尿液行细菌培养,对怀疑静脉导管感染患者将拔出的导管尖端进行培养。如培养阳性或临床怀疑感染,则每隔3 d复查,直至感染控制。若引流液培养阳性,每隔3 d复查,直至培养阴性。
（三）菌株鉴定和药敏学试验
按照《全国临床检验操作规程》对标本进行分离培养,常规细菌采用全自动微生物鉴定及药敏分析系统VITEK 2（法国梅里埃生物工程公司产品）进行鉴定及药敏试验,嗜麦芽窄食单胞菌采用纸片扩散法进行药敏试验。药敏结果均按照美国临床实验室标准化协会2022年版标准判读[3]。
四、观察指标和评价标准
观察指标：（1）肝衰竭患者肝移植后细菌感染及病原菌分布情况包括细菌感染例数、病原菌分布。（2）细菌耐药性情况：主要革兰氏阴性菌耐药情况、主要革兰氏阳性菌耐药情况。（3）肝衰竭患者肝移植后细菌感染的危险因素分析：性别、年龄、糖尿病、高血压、术前终末期肝病模型（model for end⁃stage liver disease,MELD）评分、术前ICU入住史、术前住院时间>7 d、术前侵入性操作、术前2个月内抗菌药物使用史、术前合并肾功能不全、术前淋巴细胞计数<0.5×109/L、术前前白蛋白<100 mg/L、术中无肝期>60 min、手术时间>7 h、术中出血量>3 000 mL、术中RBC输注量>8 U、术后尿管留置时间>3 d、术后机械通气时间>48 h、术后深静脉留置时间>7 d、术后禁饮食时间>5 d、术后住院时间>21 d、术后ICU住院时间>7 d、术后急性排斥反应。
评价标准：患者术后2个月内出现呼吸道、腹腔、胆道、血流、尿路及导管等部位感染,临床感染诊断依据2001年中华人民共和国卫生部《医院感染诊断标准（试行）》,同时感染部位送检病原菌阳性可确诊为细菌感染。
五、统计学分析
应用SPSS 21.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以x±s表示,偏态分布的计量资料以M（范围）表示。计数资料以绝对数和百分比表示。单因素分析采用χ²检验或Fisher确切概率法,多因素分析采用Logistic回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、肝衰竭患者肝移植后细菌感染及病原菌分布情况
88例患者中,40例肝移植后发生细菌感染,发生率为45.45%；男27例,女13例；年龄为（47±10）岁。细菌感染发生时间为术后18（1~57）d。
40例肝移植后细菌感染患者中,9例为单一菌种感染,31例为混合细菌感染。40例患者共检出135株非重复病原菌,其中革兰氏阴性菌106株、革兰氏阳性菌29株。革兰氏阴性菌排名前4位分别为鲍曼不动杆菌37株、肺炎克雷伯菌35株、铜绿假单胞菌11株及嗜麦芽窄食单胞菌9株。革兰氏阳性菌包括屎肠球菌22株、金黄色葡萄球菌3株、表皮葡萄球菌3株及溶血葡萄球菌1株。135株病原菌中,64株来源于呼吸道（痰液、支气管灌洗液）,26株来源于腹腔,23株来源于胆道,16株来源于外周血液,6株来源于其他部位（尿液或导管）。病原菌分布详见表1。
表 1 肝衰竭患者肝移植后细菌感染病原菌分布（株）Table 1. Distribution of pathogens in patients undergoing liver transplantation for liver failure (strain)细菌 株数 样本来源 痰液/灌洗液 腹腔引流液 外周血液 胆汁 其他 革兰氏阴性菌 106 54 24 15 11 2 鲍曼不动杆菌 37 26 3 3 5 0 肺炎克雷伯菌 35 11 5 11 6 2 铜绿假单胞菌 11 8 2 1 0 0 嗜麦芽窄食单胞菌 9 7 2 0 0 0 产酸克雷伯菌 5 0 5 0 0 0 大肠埃希菌 5 0 5 0 0 0 其他 4 2 2 0 0 0 革兰氏阳性菌 29 10 2 1 12 4 屎肠球菌 22 4 2 0 12 4 金黄色葡萄球菌 3 3 0 0 0 0 表皮葡萄球菌 3 3 0 0 0 0 人葡萄球菌亚种 1 0 0 1 0 0 总计 135 64 26 16 23 6 二、细菌耐药性情况
主要革兰氏阴性菌中,鲍曼不动杆菌对粘菌素、替加环素、米诺环素耐药率均<30.0%,对阿米卡星、妥布霉素耐药率为30.0%~50.0%,对头孢替坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南、环丙沙星、复方新诺明及左氧氟沙星耐药率均>70.0%。肺炎克雷伯菌对头孢他啶/阿维巴坦、粘菌素、替加环素耐药率均<30.0%,对其他受检抗菌药物耐药率均>70.0%。铜绿假单胞菌对美罗培南、亚胺培南、左氧氟沙星耐药率均>50.0%,对其他受检抗菌药物耐药率均<50.0%。嗜麦芽窄食单胞菌对复方新诺明、左氧氟沙星及米诺环素耐药率均<30.0%。产酸克雷伯菌对头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的耐药率均>50.0%,对其他受检抗菌药物耐药率均<50.0%。大肠埃希菌对阿米卡星、妥布霉素、头孢他啶/阿维巴坦、粘菌素及替加环素耐药率均<30.0%,对其他受检抗菌药物耐药率均>50.0%。详见表2。
表 2 40例肝衰竭患者肝移植后细菌感染中主要革兰氏阴性菌耐药性情况Table 2. Resistance rate of Gram‑negative bacteria to commonly used antibiotics in 40 patients undergoing liver transplantation for liver failure革兰氏阴性菌 抗菌药物 头孢替坦 头孢呋辛钠 头孢他啶 头孢曲松 头孢唑林 头孢吡肟 头孢哌酮/舒巴坦 鲍曼不动杆菌 94.6%（35/37） - 94.6%（35/37） - - 94.6%（35/37） 75.7%（28/37） 肺炎克雷伯菌 88.6%（31/35） 88.6%（31/35） 88.6%（31/35） 88.6%（31/35） 88.6%（31/35） 88.6%（31/35） 85.7%（30/35） 铜绿假单胞菌 - - 27.3%（3/11） - - 27.3%（3/11） 45.5%（5/11） 嗜麦芽窄食单胞菌 - - - - - - - 产酸克雷伯菌 - - 20.0%（1/5） - - 0（0/5） 60.0%（3/5） 大肠埃希菌 80.0%（4/5） 100.0%（5/5） 100.0%（5/5） 100.0%（5/5） 100.0%（5/5） 100.0%（5/5） 80.0%（4/5） 注： “-”为未进行药物敏感性试验革兰氏阳性菌中,屎肠球菌对替加环素、替考拉宁、万古霉素及利奈唑胺耐药率为0,对庆大霉素和环丙沙星耐药率均<50.0%,对红霉素、青霉素G、氨苄西林、四环素、左氧氟沙星耐药率均>50.0%。葡萄球菌对红霉素、青霉素G及苯唑西林的耐药率均>50.0%,对其他受检抗菌药物耐药率均为0。详见表3。
表 3 40例肝衰竭患者肝移植后细菌感染中革兰氏阳性菌耐药性情况Table 3. Resistance rate of Gram‑positive bacteria to commonly used antibiotics in 40 patients undergoing liver transplantation for liver failure革兰氏阳性菌 抗菌药物 替加环素 红霉素 替考拉宁 青霉素G 氨苄西林 万古霉素 利奈唑胺 庆大霉素 屎肠球菌 0（0/22） 100.0%（22/22） 0（0/22） 100.0%（22/22） 100.0%（22/22） 0（0/22） 0（0/22） 36.4%（8/22） 金黄色葡萄球菌 0（0/3） 66.7%（2/3） 0（0/3） 100.0%（3/3） - 0（0/3） 0（0/3） 0（0/3） 表皮葡萄球菌 0（0/3） 66.7%（2/3） 0（0/3） 100.0%（3/3） - 0（0/3） 0（0/3） 0（0/3） 人葡萄球菌亚种 0（0/1） 100.0%（1/1） 0（0/1） 100.0%（1/1） - 0（0/1） 0（0/1） 0（0/1） 注： “-”为未进行药物敏感性试验三、肝衰竭患者肝移植后细菌感染的危险因素分析
单因素分析结果显示：术前MELD评分≥30分、术前侵入性操作、术前2个月内抗菌药物使用史、术前淋巴细胞计数<0.5×109/L、术后机械通气时间>48 h、术后住院时间>21 d、术后ICU住院时间>7 d是肝衰竭患者肝移植后细菌感染的影响因素（P<0.05）；性别、年龄≥55 岁、糖尿病、高血压、术前ICU入住史、术前住院时间>7 d、术前合并肾功能不全、术前前白蛋白<100 mg/L、术中无肝期>60 min、手术时间>7 h、术中出血量>3 000 mL、术中RBC输注量>8 U、术后尿管留置时间>3 d、术后深静脉留置时间>7 d、术后禁饮食时间>5 d、术后急性排斥反应不是肝衰竭患者肝移植后细菌感染的影响因素（P>0.05）。见表4。多因素分析结果显示：术前MELD评分≥30分是肝衰竭患者肝移植后细菌感染的独立危险因素（OR=6.440,95%CI为2.155~19.248,P=0.001）。
表 4 影响88例肝衰竭患者肝移植后细菌感染的单因素分析(例）Table 4. Univariate analysis of bacterial infection in 88 patients undergoing liver transplantation for liver failure （case)临床因素 细菌感染（40例） 无细菌感染（48例） χ²值 P值 性别 男 27 30 0.24 0.625 女 13 18 年龄≥55岁 12 16 0.11 0.738 糖尿病 4 4 - 1.000a 高血压 5 7 0.08 0.777 术前终末期肝病模型评分≥30分 34 25 10.70 0.001 术前ICU入住史 27 28 0.78 0.377 术前住院时间>7 d 25 24 1.38 0.240 术前侵入性操作 32 25 7.45 0.006 术前2个月内抗菌药物使用史 26 20 4.76 0.029 术前合并肾功能不全 12 8 2.21 0.137 术前淋巴细胞计数<0.5×109/L 30 25 4.89 0.027 术前前白蛋白<100 mg/L 22 23 0.44 0.508 术中无肝期>60 min 10 12 0.06 0.805 手术时间>7 h 19 17 1.32 0.251 术中出血量>3 000 mL 23 22 1.19 0.276 术中红细胞输注量>8 U 25 23 1.87 0.171 术后尿管留置时间>3 d 10 6 2.29 0.130 术后机械通气时间>48 h 16 6 8.80 0.003 术后深静脉留置时间>7 d 19 19 0.56 0.455 术后禁饮食时间>5 d 15 10 2.98 0.084 术后住院时间>21 d 27 17 13.96 <0.001 术后 ICU住院时间>7 d 25 18 9.52 0.002 术后急性排斥反应 3 5 - 0.723a 注： “-”为此项无；a采用Fisher确切概率法讨论
随着免疫抑制剂的发展、外科技术的进步以及围手术期综合管理模式的推广,肝移植受者1年生存率已>80%[4‑7]。然而,肝衰竭患者肝移植后1年生存率为67%~81%[8‑15]。感染是肝移植后常见并发症,也是决定移植肝功能和肝移植受者长期生存的关键。肝衰竭患者由于术前免疫功能受损、接受侵入性操作、肠道菌群易位、手术打击、广谱抗菌药物及免疫抑制剂的应用等原因,更易继发细菌感染[16‑19]。
肝衰竭患者肝移植后细菌感染发生率高,既往研究报道其发生率为26.6%~36.8%[20‑24]。本研究中肝衰竭患者肝移植后细菌感染率为45.45%（40/88）。依据不同的随访时间、研究设计和微生物环境,不同中心肝移植后细菌感染发生率亦不同。既往研究结果显示：肝移植后主要感染部位是腹部（包括腹腔、胆道及手术部位）、呼吸道和血液[25]。本研究中最常见感染部位为呼吸道、腹腔、胆道和血液,与既往研究结果一致[26‑28]。
肝移植后不同时期感染谱不同,大多数感染发生在移植后2个月内[29]。尽管不同中心主要病原菌不同,但革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌仍是主要病原菌[30‑31]。本研究135株病原菌中106株为革兰氏阴性菌,其中以鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌为主。不同部位病原菌分布亦不同。呼吸道感染主要为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌；腹腔感染以肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌及大肠埃希菌为代表的肠杆菌为主；血流感染以肺炎克雷伯菌为主,胆道感染以屎肠球菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌为主。故针对不同感染部位可给予经验性用药。
近年来,多重耐药革兰氏阴性菌已成为全世界关注问题。产耐超广谱β‑内酰胺酶的革兰氏阴性菌、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌、多重耐药鲍曼不动杆菌和多重耐药铜绿假单胞菌的发生率逐年增加,并与更高的治疗失败率有关[32]。本研究结果显示：鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌均为多重耐药甚至泛耐药,铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌及大肠埃希菌等对抗菌药物耐药率较低。鲍曼不动杆菌对粘菌素、替加环素、米诺环素耐药率较低,对其余受检抗菌药物耐药率较高。米诺环素通常为口服制剂、临床效果有限、且需要与其他药物联合使用。而氨基糖苷类抗菌药物因肾毒性和耳毒性等不良反应,临床使用较谨慎。耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌仅对粘菌素、头孢他啶/阿维巴坦及替加环素敏感。临床中对于肝衰竭患者可选用粘菌素和替加环素治疗术后耐药的肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌。头孢他啶/阿维巴坦亦可作为肺炎克雷伯菌治疗的首选药物。嗜麦芽窄食单胞菌对大多数抗菌药物特别是碳青霉烯类抗菌药物天然耐药,对复方新诺明、左氧氟沙星及米诺环素均有良好敏感性,近年来分离率明显增高,临床需要高度重视。分离的革兰氏阳性菌为具有复杂耐药性的屎肠球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,对替加环素、万古霉素、理奈唑胺及替考拉宁均敏感,故根据感染部位和肝肾功能可选择上述药物进行治疗。既往研究结果显示：多重耐药革兰氏阴性菌发生的危险因素是移植前广泛使用广谱抗菌药物和气管插管时间延长[33]。
肝移植后感染与移植手术、供者和受者有关。受者因素中,术前MELD评分>25分、营养不良、肾衰竭、急性肝衰竭、合并感染或定植、大量输血、Roux‑en‑Y胆道吻合方式、再次移植、机械通气需求、以及免疫抑制状态均为继发感染的危险因素[30,34‑36]。本研究未涉及供者住院时间、感染、供肝质量等供者相关感染风险因素。本研究单因素分析结果显示：术前MELD评分≥30分、术前侵入性操作、术前2个月内抗菌药物使用史、术前淋巴细胞计数<0.5×109/L、术后机械通气时间>48 h、术后ICU住院时间>7 d、术后住院时间>21 d是肝衰竭患者肝移植后细菌感染的影响因素,与既往研究结果一致。多因素分析结果显示：术前MELD评分≥30分是肝衰竭患者肝移植后细菌感染的独立危险因素。因此,对于术前MELD评分≥30分行肝移植的肝衰竭患者,需列为术后细菌感染甚至多重耐药感染的高危人群,传统抗菌药物效果有限,可能需要应用粘菌素、替加环素等超级抗生素控制感染。早期危险因素识别、规律病原学监测及实施基于流行病学的个体化抗感染策略,为安全、合理使用抗菌药物提供重要科学依据,并对防治肝衰竭肝移植术后感染及改善预后具有重要意义。
本研究不足：（1）本研究为单中心回顾性研究,样本量较小。（2）未分析患者免疫抑制剂浓度,排斥反应、胆道并发症等术后其他并发症。（3）未纳入供者细菌感染相关因素。（4）病例信息收集至术后2个月,尚需更长随访时间。（5）未进行主动筛查,缺乏术前供、受者细菌定植数据。
综上,肝衰竭患者肝移植后细菌感染发生率高,最常见部位为呼吸道和腹腔；病原菌以革兰氏阴性菌为主,具有广泛且高度耐药性。术前MELD评分≥30分是肝衰竭患者肝移植术后细菌感染的独立危险因素。
王文静：数据采集,数据整理和论文撰写；张靖垚、张祎、林婷：收集和解读数据,统计学分析；张晓刚、王博：资料支持与指导；刘昌：资料支持与指导,论文修改所有作者均声明不存在利益冲突王文静, 张靖垚, 张晓刚, 等. 肝衰竭患者肝移植后细菌感染特征及危险因素分析[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(11): 1343-1350. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20230913-00093.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cn115610-20230913-23093
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表 1 肝衰竭患者肝移植后细菌感染病原菌分布（株）
Table 1 Distribution of pathogens in patients undergoing liver transplantation for liver failure (strain)
细菌 株数 样本来源 痰液/灌洗液 腹腔引流液 外周血液 胆汁 其他 革兰氏阴性菌 106 54 24 15 11 2 鲍曼不动杆菌 37 26 3 3 5 0 肺炎克雷伯菌 35 11 5 11 6 2 铜绿假单胞菌 11 8 2 1 0 0 嗜麦芽窄食单胞菌 9 7 2 0 0 0 产酸克雷伯菌 5 0 5 0 0 0 大肠埃希菌 5 0 5 0 0 0 其他 4 2 2 0 0 0 革兰氏阳性菌 29 10 2 1 12 4 屎肠球菌 22 4 2 0 12 4 金黄色葡萄球菌 3 3 0 0 0 0 表皮葡萄球菌 3 3 0 0 0 0 人葡萄球菌亚种 1 0 0 1 0 0 总计 135 64 26 16 23 6 
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表 2 40例肝衰竭患者肝移植后细菌感染中主要革兰氏阴性菌耐药性情况
Table 2 Resistance rate of Gram‑negative bacteria to commonly used antibiotics in 40 patients undergoing liver transplantation for liver failure
革兰氏阴性菌 抗菌药物 头孢替坦 头孢呋辛钠 头孢他啶 头孢曲松 头孢唑林 头孢吡肟 头孢哌酮/舒巴坦 鲍曼不动杆菌 94.6%（35/37） - 94.6%（35/37） - - 94.6%（35/37） 75.7%（28/37） 肺炎克雷伯菌 88.6%（31/35） 88.6%（31/35） 88.6%（31/35） 88.6%（31/35） 88.6%（31/35） 88.6%（31/35） 85.7%（30/35） 铜绿假单胞菌 - - 27.3%（3/11） - - 27.3%（3/11） 45.5%（5/11） 嗜麦芽窄食单胞菌 - - - - - - - 产酸克雷伯菌 - - 20.0%（1/5） - - 0（0/5） 60.0%（3/5） 大肠埃希菌 80.0%（4/5） 100.0%（5/5） 100.0%（5/5） 100.0%（5/5） 100.0%（5/5） 100.0%（5/5） 80.0%（4/5） 注： “-”为未进行药物敏感性试验
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表 3 40例肝衰竭患者肝移植后细菌感染中革兰氏阳性菌耐药性情况
Table 3 Resistance rate of Gram‑positive bacteria to commonly used antibiotics in 40 patients undergoing liver transplantation for liver failure
革兰氏阳性菌 抗菌药物 替加环素 红霉素 替考拉宁 青霉素G 氨苄西林 万古霉素 利奈唑胺 庆大霉素 屎肠球菌 0（0/22） 100.0%（22/22） 0（0/22） 100.0%（22/22） 100.0%（22/22） 0（0/22） 0（0/22） 36.4%（8/22） 金黄色葡萄球菌 0（0/3） 66.7%（2/3） 0（0/3） 100.0%（3/3） - 0（0/3） 0（0/3） 0（0/3） 表皮葡萄球菌 0（0/3） 66.7%（2/3） 0（0/3） 100.0%（3/3） - 0（0/3） 0（0/3） 0（0/3） 人葡萄球菌亚种 0（0/1） 100.0%（1/1） 0（0/1） 100.0%（1/1） - 0（0/1） 0（0/1） 0（0/1） 注： “-”为未进行药物敏感性试验
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表 4 影响88例肝衰竭患者肝移植后细菌感染的单因素分析(例）
Table 4 Univariate analysis of bacterial infection in 88 patients undergoing liver transplantation for liver failure （case)
临床因素 细菌感染（40例） 无细菌感染（48例） χ²值 P值 性别 男 27 30 0.24 0.625 女 13 18 年龄≥55岁 12 16 0.11 0.738 糖尿病 4 4 - 1.000a 高血压 5 7 0.08 0.777 术前终末期肝病模型评分≥30分 34 25 10.70 0.001 术前ICU入住史 27 28 0.78 0.377 术前住院时间>7 d 25 24 1.38 0.240 术前侵入性操作 32 25 7.45 0.006 术前2个月内抗菌药物使用史 26 20 4.76 0.029 术前合并肾功能不全 12 8 2.21 0.137 术前淋巴细胞计数<0.5×109/L 30 25 4.89 0.027 术前前白蛋白<100 mg/L 22 23 0.44 0.508 术中无肝期>60 min 10 12 0.06 0.805 手术时间>7 h 19 17 1.32 0.251 术中出血量>3 000 mL 23 22 1.19 0.276 术中红细胞输注量>8 U 25 23 1.87 0.171 术后尿管留置时间>3 d 10 6 2.29 0.130 术后机械通气时间>48 h 16 6 8.80 0.003 术后深静脉留置时间>7 d 19 19 0.56 0.455 术后禁饮食时间>5 d 15 10 2.98 0.084 术后住院时间>21 d 27 17 13.96 <0.001 术后 ICU住院时间>7 d 25 18 9.52 0.002 术后急性排斥反应 3 5 - 0.723a 注： “-”为此项无；a采用Fisher确切概率法
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