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摘要:
微创外科发展30年,胃癌外科正发生从传统开腹向微创外科的范式变迁,为把握胃癌外科发展的新趋势、新方向,笔者评述微创外科最新进展,重点介绍胃癌外科临床研究新证据、新技术、新模式和新动向。局部进展期远端胃癌微创手术后5年总生存远期结局的非劣效性已被CLASS⁃01和KLASS⁃02研究共同证实。而微创技术的升级和创新、保功能手术、新辅助治疗模式以及新科技在微创手术中的应用,正在持续为胃癌微创外科注入新活力。
Abstract:With the 30 years' development of minimally invasive surgery, the field of gastric cancer surgery is undergoing a paradigm shift from traditional laparotomy to minimally invasive surgery. To chart new trends and directions in the development of gastric surgery, the author briefly reviews the latest advances, mainly focusing on new evidence, new techniques, new models, and new trends in the clinical research of gastric cancer surgery. The long-term non-inferiority outcomes of 5-year overall survival of minimally invasive surgery for locally advanced distal gastric cancer has been confirmed by the CLASS-01 and KLASS-02 trials. Upgrading and innovation of minimally invasive technology, function-preserving surgery, new modes of neoadjuvant therapy, and the application of new technologies are continuing to inject new vitality into minimally invasive surgery for gastric cancer.
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腹腔镜外科发展30年,有力推动了胃癌外科从传统开腹到腹腔镜微创的范式变迁。笔者述评近年胃癌外科领域的临床研究新证据、新技术、新模式和新动向,以期洞悉科技前沿,引领外科方向,促进胃癌新发展。
一、微创手术的远期肿瘤学疗效：CLASS‑01研究一锤定音,KLASS‑02研究遥相呼应
关于腹腔镜与开腹远端胃癌根治术的安全性,早在2016年CLASS‑01研究的手术安全性研究结果中得到证实[1]。腹腔镜远端胃癌根治术的远期肿瘤学疗效仍在持续随访中,CLASS‑01研究前期数据结果显示：腹腔镜组患者3年无瘤生存率与开腹组相近[2]。近期的5年生存数据结果显示：腹腔镜组和开腹组患者5年总生存率相当（72.6%比76.3%,P=0.19）；胃癌相关死亡（HR=1.14,95%CI为0.87~1.49,P=0.34）和其他原因导致的死亡（HR=1.23,95%CI为0.74~2.05,P=0.42）比较,差异均无统计学意义；肿瘤分期的组间总生存率比较,差异也无统计学意义[3]。这更使胃癌腹腔镜外科的核心争议问题一锤定音。与CLASS⁃01研究结果遥相呼应的是韩国KLASS‑02研究5年随访结果,其同样揭示腹腔镜和开腹远端胃癌根治术远期生存结局相当[4]。
二、微创技术的升级和创新
随着腹腔镜辅助远端胃癌根治术的技术高地被占领,胃肠外科医师也转向针对腹腔镜全胃切除术的技术瓶颈进行技术攻坚,针对减孔腹腔镜胃癌手术进行自我超越。
（一）腹腔镜全胃切除技术创新：锦上添花
虽然CLASS‑02研究（NCT03007550）已经证实早期胃癌行腹腔镜全胃切除术的安全性[5]。但局部进展期胃癌行腹腔镜全胃切除术的可行性还在探索中[CLASS‑07研究（NCT04710758）]。腹腔镜全胃切除术的技术难度主要聚焦于食管空肠吻合,目前吻合方式众多,但仍无标准手术方式。因此,胃肠外科医师的技术创新主要聚焦在食管空肠吻合,不同程度上简化手术步骤、降低手术难度,发挥锦上添花的作用。如笔者团队针对食管空肠Overlap吻合术中钉砧置入食管腔困难、共同开口关闭耗时长、可能形成食管“假道”等临床痛点,基于前期实践基础,创造性设计1种辅助食管空肠Overlap吻合的引导管（专利号：ZL202120839956.6；产品注册证：闽厦20220151）,引导吻合器钉砧更便捷、快速进入食管真腔[6‑12]。与传统Overlap吻合比较,Overlap引导管的使用能够显著提高吻合术中钉砧插入成功率（97.2%比86.7%,P=0.019）,明显缩短食管空肠吻合时间[21.0（6）min比32.0（8）min,P<0.001],无食管“假道”形成、中转吻合、吻合困难患者,且不增加术后并发症发生率（20.8%比28.9%,P=0.247）[11]。相应的多中心RCT也已完成注册（NCT 05450835）。
（二）减孔腹腔镜胃癌手术：自我超越
随着微创技术的发展,减孔（单孔）腹腔镜远端胃癌根治术的发展水到渠成。与传统腹腔镜比较,减孔（单孔）腹腔镜远端胃癌根治术具有术后疼痛轻、出血量少、美观效果更好、炎症反应更少、胃肠功能恢复快、住院时间短等优点,并且在检出淋巴结数目、肿瘤远近切缘距离和住院费用方面无明显差异[13‑16]。减孔腹腔镜胃癌根治术的长期肿瘤学疗效也已得到证实。日本学者报道274例减孔腹腔镜胃癌根治术的数据结果显示：减孔腹腔镜胃癌根治术患者5年总生存率和5年疾病特异生存率均与传统腹腔镜手术相当[17]。笔者团队利用自主研发的单孔多通道腹腔镜操作平台进行减孔腹腔镜远端胃癌根治术,取得良好的安全性和有效性[18‑19]。在此基础上,笔者团队进一步开展减孔腹腔镜全胃切除术的尝试,结果显示：手术时间为198 min,出血量为30 mL,平均淋巴结清扫数目为50枚,无术中和术后并发症,术后首次肛门排气时间、首次恢复流质食物饮食时间、住院时间分别为术后第2、4、7天[20]。行减孔腹腔镜全胃切除+Overlap食管空肠吻合术时,由于缺少助手协助,Overlap引导管的作用更加突出,其更能帮助引导钉砧精准、便捷置入食管腔。从5孔腹腔镜胃癌手术,到减孔远端胃癌根治术,再到减孔全胃切除术的微创技术升级,正是外科医师不断追求极致和自我超越的写照。
三、腹腔镜保功能胃切除手术的探索：大势所趋
保功能胃切除术是指早期胃癌在保证根治性切除的前提下,缩小手术范围,合理选择重建方式,尽可能保留胃功能,包括近端胃切除术,节段胃切除术（保留贲门的胃切除术、保留幽门的胃切除术）,胃局部切除术等。保功能胃切除术概念的提出标志胃癌外科从单纯追求技术微创的层次,提升至最大限度保留消化道功能、提高患者生命质量的新高度。目前,保功能胃癌手术尚在探索应用阶段,主要焦点问题是肿瘤学疗效是否受到影响。韩国的KLASS‑04研究（NCT02595086,比较腹腔镜保留幽门胃切除术和腹腔镜远端胃切除术的疗效研究）和KLASS‑05（NCT02892643,比较腹腔镜近端胃切除+双通道重建术与腹腔镜全胃切除术的疗效研究）是目前备受瞩目的2项腹腔镜保功能胃切除手术的RCT,目前尚未发布最终研究结果。随着对胃癌不同转移模式规律的掌握和残胃功能深入了解,胃癌保功能手术的适应证和应用效果也将更加精准、有效。
四、围手术期治疗新模式：赋予新势能
经过100多年的发展,胃癌外科手术本身的肿瘤学疗效已凸现瓶颈,很难再有明显提高。但随着药物研发的进步,围手术期治疗新模式为胃癌肿瘤学疗效带来新势能[21]。
（一）新辅助化疗：尘埃落定
继MAGIC研究和FNCLCC/FFCD研究证实新辅助化疗较单纯手术可为胃癌患者带来生存获益后,各地区也逐步探索新辅助化疗是否均能较术后辅助化疗模式进一步提高进展期胃癌患者的疗效。欧洲FLOT4‑AIO研究、韩国PRODIGY研究、我国RESOLVE研究等均提示胃癌新辅助化疗模式较术后辅助化疗可为胃癌患者带来更优的肿瘤学疗效[22‑24]。因此,新辅助化疗的生存获益目前已经尘埃落定。
更进一步,我国Focus研究对比局部晚期胃癌患者围手术期行SOX方案（替吉奥+奥沙利铂）和FOLFOX方案（5‑氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）的有效性,患者按1∶1随机分配入组,结果显示：SOX组患者3年总生存率和3年无进展生存率均不劣于FOLFOX组（75.2%比67.8%,69.3%比64.5%）。因此,研究者推荐SOX方案为亚洲患者的标准方案[25]。
（二）新辅助免疫治疗+化疗：百花齐放
随着胃癌新辅助治疗模式得到广泛认可和免疫、靶向治疗在晚期胃癌中取得突破性进展,新辅助免疫治疗+化疗模式的相关试验百花齐放,已陆续有研究报道结果。DANTE试验（NCT03421288）旨在研究可切除局部进展期胃癌和食管胃结合部腺癌患者随机接受4+4个周期围手术期治疗的有效性[26]。试验组治疗方案为FLOT方案联合阿替利珠单克隆抗体,之后阿替利珠单克隆抗体单药治疗8个周期,对照组仅采用FLOT方案。研究中期结果显示：与FLOT方案单纯化疗比较,阿替利珠单克隆抗体联合FLOT方案在病理学分期及病理学缓解上获益更显著（病理学T0期,23%比15%；病理学N0期,68%比54%）,且PD‑L1表达越高获益越明显。PANDA试验（NCT03448835）研究新辅助阿替利珠单克隆抗体联合DOC方案（多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨）治疗可切除胃癌或食管胃结合部癌的疗效[27]。20例患者行1个周期的阿替利珠单克隆抗体单药治疗后再行4个周期的阿替利珠单克隆抗体联合DOC方案治疗,其中14例患者（70%,95%CI为46%~88%）达到主要病理学缓解,包括9例病理学完全缓解（45%,95%CI为23%~68%）。笔者中心发起的NICE研究（NCT04744649）探索特瑞普利单克隆抗体联合XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）用于局部进展期可切除胃癌或食管胃结合部癌（PD‑L1阳性或EB病毒阳性或微卫星高度不稳定或错配修复缺陷）患者新辅助治疗的价值和优势,试验组接受4+4个周期的特瑞普利单克隆抗体联合XELOX方案,对照组仅接受4+4个周期的XELOX方案。越来越多的研究聚焦于探索局部进展期胃癌的新辅助免疫治疗+化疗模式的可行性,呈现百花齐放态势。
（三）新辅助化疗+靶向+免疫治疗：横空出世
鉴于化疗+靶向+免疫联合治疗方案在人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）阳性晚期胃癌患者中取得令人振奋的疗效,新辅助化疗+靶向+免疫联合治疗模式也在局部进展期胃癌治疗中横空出世。SHR1210研究（NCT03950271）分析新辅助治疗[卡瑞利珠单克隆抗体+曲妥珠单克隆抗体+CAPOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）]在HER2阳性局部进展期胃癌或食管胃结合部腺癌中的疗效,其初步疗效结果显示：21例可评估患者的客观缓解率达81%[28]。16例患者接受了D2切除术,R0切除率达100%,病理学完全缓解率为31.3%,主要病理学缓解率为56.3%。此外,北京大学肿瘤医院也发起全国多中心临床研究（ML42058,NCT04661150）探索阿替利珠单克隆抗体（抗PD‑L1抗体）和曲妥珠单克隆抗体联合XELOX方案对比曲妥珠单克隆抗体+XELOX方案用于HER2阳性局部进展期可切除胃癌或食管胃结合部腺癌的安全性和有效性。
（四）新辅助双免疫治疗：初露头角
基于Checkmate‑649研究微卫星高度不稳定/错配修复缺陷亚组的优异数据,Ⅱ期GERCOR NEONIPIGA研究（NCT04006262）进一步探索纳武利尤单克隆抗体+伊匹木单克隆抗体双免疫联合新辅助治疗微卫星高度不稳定/错配修复缺陷胃癌的疗效,其研究结果显示：病理学完全缓解率高达59%,提示部分微卫星高度不稳定/错配修复缺陷胃癌患者未来有望免于手术治疗[29]。但该研究患者例数较少,随访时间尚短,且入组患者临床分期偏早（cT2~3N0~1期）,研究结果尚待进一步验证,但仍然提示了双免疫新辅助治疗巨大的潜力。
此外,新辅助免疫治疗+放化疗、化疗联合抗血管生成治疗等模式的探索也如火如荼,笔者相信：这将为胃癌的治疗提供新可能。
五、新科技在微创手术中的研究新动向
进入微创时代,胃癌外科积极拥抱科技,迎来技术突破和巨大发展空间[30]。目前,主要在人工智能、术中可视化技术、手术导航等技术的结合中迎来巨大的战略机遇。
（一）人工智能：方兴未艾
近年来,人工智能已广泛应用于医学领域,在多个方面展现出了超越人类的数据分析能力,具备在未来实现辅助个性化诊断与治疗的潜力。现阶段,胃癌的诊断与治疗越来越依赖多学科的手段,不仅需要在术中“看见肿瘤”,更需要多维度的诊断与治疗新策略辅助“看懂肿瘤”,使临床的个体化干预措施更精准、有效。人工智能与影像学检查方法的结合在肿瘤分期、疗效评估、预后预测以及基因组学方面取得了令人兴奋的结果。而人工智能与病理学诊断的结合应用包括辅助诊断、分子分型、预后分析、疗效预测等,展现出巨大潜力。尤其胃癌的靶向治疗和免疫治疗极大依赖于组织病理学切片的免疫组织化学指标,但免疫组织化学检测却受限于检测技术和检测成本,如微卫星不稳定和EB病毒状态等指标难以大范围普及和推广,影响胃癌精准综合治疗的应用,而人工智能的应用在基于苏木精‑伊红染色病理学切片的微卫星不稳定和EB病毒状态等预测模型上已经展现出极佳的诊断性能[31‑33]。此外,人工智能还能与测序分析相结合,指导鉴定药物靶点、构建预后标志物。人工智能在助力胃癌外科精准辅助决策的应用方兴未艾。
鉴于人工智能技术在肿瘤领域的巨大潜力,笔者团队在胃癌领域开始进行人工智能相关技术的深耕,基于多模态数据,从不同维度展开研究探索,在胃癌预后精准预测、疗效精准预判、人工智能辅助诊断与治疗等方面取得连续突破,为胃癌临床精准决策提供了令人期待的新方法,创立了胃癌人工智能精准诊断与治疗新范式[34⁃37]。值得一提的是,笔者团队近期采用人工智能监督对比学习技术,创新性地开发了一种同时多任务深度学习模型,可通过胃癌患者术前CT检查图像,实时、准确预测其腹膜复发风险和无病生存时间[37]。该研究受到日本静冈癌症中心Masanori Terashima教授和瑞典于默奥大学医院Tomoyuki Irino教授的高度评价,他们认为笔者团队的人工智能预测模型为胃癌临床精准决策提供了令人期待的新方法,推动了人工智能在医学图像分析及胃癌精准诊断与治疗领域的应用[38]。
（二）腹腔镜胃癌术中淋巴结可视化：未来可期
近年来,随着吲哚菁绿荧光成像技术成功应用于腹腔镜设备,其可以通过近红外成像技术实现淋巴结术中荧光实时导航,有助于进行系统和充分的淋巴结清扫。我国FUGES‑012研究（NCT03050879）已经证实吲哚菁绿荧光示踪能显著提高腹腔镜胃癌根治术淋巴结检出总数目（50.5枚比42.0枚,P<0.01）,降低淋巴结清扫不符合率（31.8%比57.4%,P<0.01）,且不增加术后30 d内并发症发生率（15.5%比16.3%,P=0.186）[39]。在此基础上,CLASS‑11研究（NCT04593615）将进一步为吲哚菁绿示踪腹腔镜胃癌淋巴结清扫术的临床疗效是否优于无吲哚菁绿示踪腹腔镜胃癌淋巴结清扫术提供高级别循证医学证据。
然而,目前该可视化技术还存在明显局限性,该技术无法特异性识别转移性淋巴结,这也是当前科技攻关的焦点。笔者相信：随着多模态分子影像与靶向示踪等技术手段的实现,术中实时示踪转移淋巴结必定未来可期。
（三）腹腔镜胃癌手术导航：大有可为
随着影像技术、工业制造、人工智能等相关学科领域应用于胃癌外科,将使胃癌外科在腹腔镜手术的规划、模拟和术中导航方面大有可为：术中实时导航避免损伤重要血管,精准判断病灶切缘和淋巴结清扫。目前,已有多个团队进行相关尝试。由于全局把握血管的走行和变异对指引腹腔镜胃癌手术的策略具有“导航”意义,因此,笔者团队应用影像组学方法在术前将胃癌患者腹部影像学数据导入软件进行胰腺及其周围血管的三维模型重建,并通过3D打印模型固定到腹腔镜训练盒,建立仿真手术场景,从而进行手术规划及模拟。在术中利用上述数据同时采用跟踪程序和固定在手术器械上的标定模块获得手术场景中标定点的坐标,完成虚拟手术场景和真实手术场景的跟踪匹配,从而实现术中的实时“导航”,精确指引手术进程、减少术中血管损伤等并发症、提高手术效率,减少手术时间[40]。笔者团队还联合研发专门针对胃癌微创手术中决策的光学相干断层扫描技术（optical coherence tomo⁃graphy,OCT）。OCT技术提取和量化了胃癌OCT图像特征,建立OCT肿瘤边界和转移性淋巴结判断标准及参数,其诊断灵敏度和特异度均能>90%,相较于传统术中快速冷冻切片组织病理学检查具有免染色、在体诊断、实时、无创、小型化的优势。
六、结语
经过激荡30年,胃癌微创外科通过积极拥抱科技,正迎来巨大的战略机遇。目前微创手术的远期肿瘤学疗效已经一锤定音,而微创技术的升级和创新、保功能手术、新辅助治疗模式以及新科技在微创手术中的应用,正在为胃癌微创外科注入新的活力。
作者声明不存在利益冲突李国新. 胃癌微创外科研究新进展[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(3): 326-331. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20230306-00098.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cn115610-20230306-23098
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