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摘要:
近年来,随着肿瘤代谢组学研究的不断深入,越来越多的研究结果显示：代谢改变在恶性肿瘤的发生和发展中起至关重要作用。致癌因素破坏机体的代谢平衡,诱发代谢重塑,而后介导多种生物学行为参与癌细胞的增殖与侵袭。脂类为机体提供所需的能量及必需脂肪酸,多种脂类分子及代谢产物均参与机体细胞信号的转导。脂质代谢是机体代谢系统中重要一环,而胰腺癌的发生、发展与脂质代谢的关系尚未明确。本研究旨在揭示胰腺癌发病过程中脂质代谢的变化,并总结临床前研究和临床试验,深入阐述胰腺癌相关异常脂质代谢重塑的研究现状,为胰腺癌发病机制的研究和精准治疗提供新思路。
Abstract:In recent years, with the continuous studies on tumor metabonomics, more and more results have shown that changes of metabolism play important roles in the occurrence and development of malignant tumor. Carcinogenic factors can destroy the metabolic balance of human body, induce metabolic reprogramming, and then mediate a variety of biological behaviors to partici-pate in the proliferation and invasion of cancer cells. Lipids provide the body with the necessary energy and essential fatty acids, and a variety of lipid molecules and metabolites are involved in cell signal transduction. Lipid metabolism is an important link in the metabolic system of the body, and the relationship between the occurrence and development of pancreatic cancer and lipid metabo-lism is not clear. The purpose of this paper is to reveal the changes of lipid metabolism in pancreatic cancer, summarize some preclinical studies and clinical trials, and deeply explain the research status of abnormal lipid metabolism associated with pancreatic cancer, so as to provide new ideas for the study of pancreatic cancer pathogenesis and accurate treatment.
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胰腺癌恶性程度高,预后极差,5年生存率<9%,其预后不佳与早期诊断困难、高度恶性的肿瘤生物学特征及化疗耐药等因素均密切相关[1]。目前亟需探索新治疗策略和手段,而胰腺癌细胞特殊的代谢特征可能成为其潜在治疗靶点。肿瘤细胞代谢重塑首先被发现于葡萄糖代谢的改变中,特别是Warburg效应。此外,目前肿瘤细胞代谢重塑的另一个关键特征是异常脂质代谢。脂质为增殖中的肿瘤细胞提供能量来源。肿瘤细胞的脂质代谢相关研究逐步进入人们的视线：细胞膜的重要成分脂肪酸酯化反应的合成产物磷脂质已在肿瘤细胞中被发现过表达；伴随细胞增殖,膜脂质合成过程的内源性甲羟戊酸途径也被发现与促癌蛋白的活化、合成密切关联,而全身系统性的脂质过氧化过程更是与肿瘤的复发进展密切相关[2]。本研究对胰腺癌中相关异常脂质代谢重塑的最新研究进展进行归纳、总结,旨在为有效改善胰腺癌整体预后提供参考价值。
一、高脂饮食与胰腺癌
饮食在癌症的病因学中发挥重要作用。流行病学研究结果显示：高脂肪饮食国家胰腺癌患病率显著增加[3]。肥胖也被认为是胰腺癌发病的重要危险因素,并且在超重或肥胖症女性中,低脂饮食干预与胰腺癌发病率的降低显著相关[4]。高脂饮食可增加血清脂质水平和诱导胰腺脂肪浸润,同时伴有脂肪细胞因子的异常产生,进一步导致胰腺的炎症及纤维化,从而促进胰腺癌的发生[5]。Wang等[6]的研究结果显示：高脂饮食导致肥胖症进而使T细胞中PD‑1的表达升高而抑制其抗肿瘤免疫效应。此外,经高脂饲料喂养胰腺肿瘤移植小鼠表现出更具侵袭性的恶性肿瘤表型,并且与低脂饲料喂养小鼠比较,其肿瘤转移率更高[7]。在正常生理状态下,摄入膳食脂肪会导致小肠黏膜Ⅰ细胞释放胃肠肽胆囊收缩素（cholecystokinin,CCK）。高脂饮食诱导胰腺癌细胞生长和转移的机制是通过CCK及其受体途径介导。Matters等[8]的研究结果显示：长期高脂饮食可使血液循环中的CCK增加至正常饮食组的10倍。而CCK受体拮抗剂可改变肿瘤微环境,减少其纤维化,增加CD8+淋巴细胞的聚集,并激活抑癌基因,从而抑制肿瘤转移。CCK受体拮抗剂联合标准化疗治疗胰腺癌可改善其疗效[9]。然而,Liu等[10]则认为：高脂饮食可以产生促进炎症效应而非具有致癌作用。高脂饮食组小鼠的胰腺组织中促炎细胞因子显著升高（如TNF‑α、IL‑6、IL‑10）,而肿瘤标志物表达正常。此外,高脂饮食引起的肠道菌群改变也可能有助于胰腺癌进展[10]。
二、脂肪酸调控
脂质可以充分刺激胰腺癌细胞系的增殖,但许多肿瘤仅激活脂肪酸的合成,而与循环脂质水平无关。与正常细胞比较,癌细胞可通过多个信号通路激活从头合成途径而获得>93%的甘油三酯脂肪酸[11]。Okumura等[12]的研究结果显示：胰腺癌细胞在胰周脂肪环境中诱导脂肪分解和纤维化改变。癌细胞摄取脂肪酸的增加不仅增强其侵袭性,同时也增强原发肿瘤的生长和远处转移能力。Tadros等[13]的研究结果显示：胰腺癌细胞脂肪酸合成能力显著增强,其脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶等脂质代谢相关酶的表达较正常细胞显著升高。且在脂肪酸合成酶表达差异的胰腺癌患者中,高表达组总生存时间较短。此外,胰腺癌细胞中高表达的脂肪酸合成酶亦能导致吉西他滨耐药。在胰腺肿瘤移植小鼠模型中,脂肪酸合成酶抑制剂奥利司他可诱导内质网应激并增加吉西他滨敏感性[13]。可见,致癌信号通路激活脂肪酸合成酶的高表达,导致脂肪酸的异常合成,进而促进胰腺癌的侵袭性。这提示抑制胰腺癌细胞对脂肪酸的摄取可能是一个新治疗靶点,以调节其局部侵袭性。CPI‑613作为一种新型脂酸类似物,可抑制线粒体代谢,通过改变线粒体酶活性和氧化还原状态导致细胞凋亡[14]。CPI‑613在胰腺癌细胞中通过触发ROS相关的凋亡表现出抗癌活性,同时激活AMPK信号通路将乙酰辅酶A羧化酶转化为非活性形式,从而抑制脂质代谢[15]。正在进行的一项CPI‑613联合改良FOLFIRINOX化疗方案治疗转移性胰腺癌的Ⅰ期研究结果显示：与单独使用FOLFIRINOX化疗方案比较,联合方案虽然不良反应略有增加,但转移性胰腺癌患者具有良好耐受性（研究号：NCT01835041）[16]。
脂肪酸可分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸。棕榈酸和硬脂酸作为2种主要的饱和脂肪酸,可显著诱导胰腺癌细胞中促凋亡基因TRAIL的表达,从而触发细胞凋亡,并抑制胰腺癌细胞的增殖[17]。但棕榈酸亦可通过激活TLR4/ROS/NF‑κB/MMP‑9信号通路增加胰腺癌细胞的侵袭性[18]。当前研究最多的多不饱和脂肪酸分别是ω‑3和ω‑6多不饱和脂肪酸。ω‑3多不饱和脂肪酸可通过下调Wnt/β‑catenin信号抑制胰腺癌细胞体内、外生长[19]。而Wnt/β‑catenin信号通路在结、直肠癌和胰腺癌等多种恶性肿瘤的发生、发展中均发挥重要作用。Ding等[20]研究结果显示：ω‑3多不饱和脂肪酸通过降低AKT磷酸化水平抑制细胞增殖、促进凋亡,从而肯定其在胰腺癌中的保护作用。已有研究结果显示：ω‑3多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸与较低胰腺癌发病风险有关,而ω‑6多不饱和脂肪酸,尤其是花生四烯酸则与更高的胰腺癌发病风险有关[21]。这表明ω‑3和ω‑6多不饱和脂肪酸对胰腺癌有相反作用效果。但一项随机分析结果显示：ω‑6多不饱和脂肪酸水平的变化与胰腺癌发病风险无关。且通过食物或补充剂改变ω‑6多不饱和脂肪酸的水平并不会影响其发病的风险[22]。
三、基因表达调控与脂质代谢
近年来,第二代测序技术的快速发展极大地推动胰腺癌基因组学的研究。胰腺癌以高频突变基因的存在为特征,其中以KRAS和TP53突变型基因较常见。致癌基因KRAS可通过调控激素敏感性脂肪酶（hormone‑sensitive triglyceride lipase,HSL）控制脂滴的储存和利用。Rozeveld等[23]的研究结果显示,KRAS‑HSL调节轴可促进脂质在胰腺癌细胞中的存储,以便在侵袭性迁移过程中进行后续利用。而破坏KRAS‑HSL轴则使癌细胞脂质代谢重塑,并抑制肿瘤的侵袭和转移能力。这揭示KRAS调控癌细胞代谢和控制胰腺癌转移性侵袭的新机制。肿瘤抑制蛋白P53是TP53基因突变的产物,其可参与调节癌细胞的生物能量稳态和脂质代谢[24]。Yahagi等[25]的研究结果显示：在缺乏瘦素的小鼠中破坏P53可以恢复部分脂肪生成酶表达,而P53过度表达则抑制SREBP‑1基因及其下游基因启动子活性,从而减少脂肪细胞的脂质储存。因此,激活P53可能构成负反馈环,以调节脂肪细胞中过量的脂质累积。固醇调节元件结合蛋白（sterol‑regulatory element binding protein,SREBP）作为脂质合成途径的上游转录因子,可调控多种脂质代谢相关代谢酶的表达,其中SREBP‑1主要参与脂肪酸合成途径,而SREBP‑2则主要调控甲羟戊酸途径和胆固醇摄取[26‑27]。SREBP‑1高表达胰腺癌患者比SREBP‑1低表达患者总生存时间更短,并且敲除SREBP‑1基因可降低胰腺癌细胞的活性和增殖能力[26]。长链非编码RNA SNHG16可以直接通过调控miR‑195/SREBP‑2轴,导致参与脂肪酸和胆固醇生物合成关键酶表达上调,从而调节脂质合成,促进胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭[27]。此外,Huang等[28]的研究结果显示：LINC00842通过与转录辅助因子PGC‑1α相互作用,在胰腺癌细胞中引起代谢重塑。LINC00842过表达可导致线粒体氧化分解代谢过程向脂肪酸合成代谢转换,从而增强胰腺癌细胞的恶性表型。
四、肿瘤微环境中局部脂质代谢
胰腺癌侵袭性极强,且具有致密的纤维增生性间质、严重乏氧和免疫抑制微环境等特征。乏氧的状态下,肿瘤细胞可增加胞外脂质的利用,以满足其对生物能量和生物合成的需求,并维持膜稳态。微环境内的细胞成分主要包括星状细胞、浸润的免疫细胞、脂肪细胞、内皮细胞和来自于肿瘤微环境和机体其他部分的细胞基质、细胞因子和血管成分等。
（一）星状细胞
星状细胞是一种高度异质性的间质细胞,主要负责合成、降解细胞外基质成分,在胰腺癌肿瘤微环境中扮演重要角色。同时,星状细胞也是肿瘤相关成纤维细胞的前体,肿瘤相关成纤维细胞则可促进肿瘤生长及转移。既往肿瘤代谢研究通常集中在肿瘤细胞本身,而未探索肿瘤细胞与间质细胞间的代谢串联反应。脂肪酸介导的星状细胞间质重塑可诱导炎症和纤维化,从而引发胰腺癌[29]。静止的星状细胞被激活,失去其细胞脂质存储能力,并开始分泌大量的细胞外基质成分导致胰腺纤维化,并且该过程伴随脂滴的减少。活化的星状细胞亦可产生刺激因子,以支持血管生成和肿瘤细胞增殖[30]。血小板衍生生长因子是胰腺癌细胞与相邻间质相互作用的关键调节因子,同时也是促进增殖和侵袭信号传递的关键细胞因子。在癌细胞和星状细胞中,乳化剂LipidemTM联合吉西他滨可完全抑制血小板衍生生长因子分泌[31]。星状细胞还可分泌溶血磷脂酰胆碱以支持胰腺癌细胞合成溶血磷脂酸和磷脂酰胆碱[32]。磷脂酰胆碱是细胞膜合成的关键成分,而溶血磷脂酸则可通过作用于其同源的G蛋白偶联受体,刺激癌细胞增殖和迁移[33]。脂质还可作为肿瘤间质与癌细胞和间质细胞的沟通媒介。脂氧素A4是一种内源性花生四烯酸代谢物,是脂质抗炎介质。然而,已有研究结果显示：脂氧素A4可以通过抑制星状细胞诱导的胰腺癌中纤维组织增生,逆转星状细胞活化为肿瘤相关成纤维细胞,并调节星状细胞诱导的肿瘤促进作用而抑制癌细胞生长[34]。
（二）脂肪细胞
游离脂肪酸可通过β‑氧化过程产生2倍于葡萄糖的能量。在肿瘤营养不良及肿瘤微环境中,脂肪细胞脂解作用产生的大量游离脂肪酸满足了癌细胞快速增殖的需求。Cai等[35]的研究结果显示：胰腺癌相关的脂肪细胞发生了基因表达谱的改变。此外,新生成的肿瘤相关脂肪细胞可加强肿瘤侵袭能力,并且有助于胰腺癌间质的重塑。脂肪细胞和癌细胞之间的相互作用可促进胰腺癌的生长。脂肪细胞通过肝细胞生长因子信号促进癌细胞增殖,而癌细胞分泌的Wnt5a则可诱导脂肪分解[36‑37]。脂肪细胞与胰腺癌细胞间也有着广泛的代谢相互作用。与胰腺癌细胞共培养后,脂肪细胞的脂质含量下降、脂滴变小及多种代谢途径发生改变[35]。脂肪细胞通过不同途径为胰腺癌细胞提供更有利于增殖和转移的肿瘤微环境,并且在代谢平衡及机体免疫调节中发挥重要作用。
上皮‑间质转化可增强肿瘤的侵袭能力,使肿瘤的预后恶化,在肿瘤的发展中起重要作用。Carbone等[38]的研究结果显示：脂肪细胞通过调控非经典的Wnt信号通路的复杂旁分泌,从而诱导胰腺癌上皮‑间质转化。此外,脂肪细胞作为塑造胰腺癌肿瘤微环境乏氧和异常代谢等特点的重要基质细胞成分,不仅可以储存脂质,还可作为内分泌细胞释放多种细胞因子和脂肪因子。脂肪细胞分泌的因子亦可诱导癌细胞上皮‑间质转化,伴随着表型转换,增强肿瘤对吉西他滨的耐药性[12]。脂联素和瘦素是当前研究较深入的脂肪因子。脂联素不仅可以通过调节肿瘤细胞增殖和诱导凋亡反应来抑制肿瘤进展,而且具有独特的抗炎和抗胰岛素抵抗作用[39‑40]。脂联素可通过阻断糖原合酶激酶3β的磷酸化,减弱β‑肌动蛋白信号通路抑制胰腺癌的增殖[40]。瘦素不仅可以通过瘦素‑Notch轴或激活PI3K/AKT信号通路增加胰腺癌的侵袭性,还可特异性地与胰腺癌中表达的瘦素受体结合,从而促进胰腺癌细胞的迁移和侵袭[41‑42]。此外,脂肪细胞还可以通过分泌IL‑1β募集肿瘤相关中性粒细胞和调节性T细胞,激活星状细胞并减少CD8＋淋巴细胞的数量,最终导致胰腺癌的免疫抑制和化疗耐药[43]。
五、调节脂质代谢药物对胰腺癌疗效的影响
他汀类药物是胆固醇从头合成途径的抑制剂,作为一类常用的降脂药物,主要用于预防和治疗心血管疾病。近年的研究结果显示：其还具有抗炎、抗氧化、抗癌活性及免疫调节作用。他汀类药物可通过一系列细胞机制抑制肿瘤的生长和转移,包括促进细胞凋亡、抑制细胞周期的进展和增殖及减少血管生成作用等。大量研究结果证实这类药物潜在的抗癌作用[44‑46]。Xian等[44]研究结果显示：辛伐他汀可通过调节TGF‑β1/Gfi‑1轴来减轻巨噬细胞介导的胰腺癌对吉西他滨的耐药性。此外,他汀类药物的浓度显著影响其潜在的诱导细胞凋亡的功能[45]。高浓度的他汀类药物能显著抑制癌细胞的增殖及DNA复制信号通路中的基因表达,并且服用高剂量的辛伐他汀可提高胰腺癌根治术后患者的总生存时间和无瘤生存时间[46]。然而,他汀类药物亦可通过抑制胆固醇代谢诱导TGF‑β介导的上皮‑间质转化,进而诱导胰腺癌去分化形成大量间质表型,而有利于胰腺癌的侵袭、转移[47‑48]。不同的他汀类药物可能对肿瘤细胞具有独特的潜在功能[45]。例如,高浓度氟伐他汀抑制与NF‑κB信号通路相关的基因表达,而高浓度辛伐他汀则上调NF‑κB信号通路基因的表达。一项Ⅱ期药物临床试验结果显示：辛伐他汀联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌未能显示出患者临床获益（研究号：NCT00944463）[49]。此外,多项他汀类药物联合其他药物治疗胰腺癌的临床试验仍在进行当中（研究号：NCT03889795、NCT04862260、NCT04245644）。目前,对胰腺癌患者更加有益的他汀类药物种类及其使用的最佳剂量尚未明确,故仍有必要考虑与其他药物联合治疗以降低潜在的耐药性,后期也应从作用机制方面进一步研究,从而为胰腺癌患者寻找安全、有效的治疗药物。
六、小结
综上,胰腺癌目前尚无良好的早期诊断技术和精准的治疗方法以有效改善患者整体预后。而脂质代谢重塑已被证明与胰腺癌的发生、发展密切相关,但其与胰腺癌的相关性研究较少,研究结果也有差异。脂质代谢在胰腺癌的复杂病理生理过程中的作用机制仍需进一步研究。高脂饮食、脂肪酸调控、基因表达调控、肿瘤微环境以及他汀类药物的使用均会导致胰腺癌脂质生物合成和代谢发生显著变化。研究脂质代谢与胰腺癌的病理生理机制及信号转导通路可使脂质代谢可能成为胰腺癌的防治新靶点,为胰腺癌的防治提供新策略,从而有针对性地改善胰腺癌的整体预后。深入了解胰腺癌脂质代谢重塑机制将会成为未来胰腺癌研究领域的一大焦点。
所有作者均声明不存在利益冲突毛宁, 曹忠超, 林志涛, 等. 胰腺癌相关异常脂质代谢重塑的研究现状[J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(8): 1112-1116. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20220714-00401.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cn115610-20220714-22401
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