Influence of nonylphenol on cytoactive and the expression of G protein-coupled estrogen receptor in human colon cancer SW480 cells
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摘要:目的
分析壬基酚对人结肠癌SW480细胞活性及跨膜G蛋白偶联雌激素膜受体30（GPR30）表达的影响。
方法采用实验研究方法。通过体外培养人结肠癌SW480细胞,采用细胞增殖、周期及凋亡检测以及基因和蛋白检测实验,分析壬基酚影响人结肠癌SW480细胞增殖、细胞周期、凋亡以及GPR30表达的情况。细胞分组：SW480细胞加入培养基设为对照组,加入培养基+1×10‒8 mol/L雌二醇设为雌二醇组,加入培养基+1×10-8 mol/L壬基酚设为壬基酚组,加入培养基+1×10-8 mol/L壬基酚+1×10-7 mol/L GPR30特异性拮抗剂G15设为壬基酚+G15组。观察指标：（1）4组人结肠癌SW480细胞增殖指数。（2）4组人结肠癌SW480细胞的周期占比。（3）4组人结肠癌SW480细胞的凋亡指数。（4）4组人结肠癌SW480细胞GPR30信使RNA（mRNA）表达情况。（5）4组人结肠癌SW480细胞GPR30蛋白表达情况。正态分布的计量资料以x±s表示,组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用最小显著差异法检验。
结果（1）4组人结肠癌SW480细胞增殖指数。细胞增殖实验结果显示：对照组、雌二醇组、壬基酚组、壬基酚+G15组人结肠癌SW480细胞的增殖指数分别为100.00±0.00、89.19±4.86、148.96±6.04、120.40±3.39,4组比较,差异有统计学意义（F=21.45,P<0.05）；壬基酚组与对照组比较,差异有统计学意义（P<0.05）；雌二醇组、壬基酚+G15组分别与对照组比较,差异均无统计学意义（P>0.05）。（2）4组人结肠癌SW480细胞的周期占比。细胞周期实验结果显示：对照组、雌二醇组、壬基酚组、壬基酚+G15组人结肠癌SW480细胞的S期细胞占比分别为39.96%±2.02%、36.67%±0.62%、43.85%±1.02%、38.29%±1.42%,4组比较,差异有统计学意义（F=10.08,P<0.05）；雌二醇组、壬基酚组分别与对照组比较,差异均有统计学意义（P<0.05）；壬基酚+G15组与对照组比较,差异无统计学意义（P>0.05）。（3）4组人结肠癌SW480细胞的凋亡指数。细胞凋亡实验结果显示：对照组、雌二醇组、壬基酚组、壬基酚+G15组人结肠癌SW480细胞的凋亡指数分别为1.67±0.18、4.80±0.31、0.75±0.11、2.20±0.19,4组比较,差异有统计学意义（F=136.79,P<0.05）；雌二醇组、壬基酚组分别与对照组比较,差异均有统计学意义（P<0.05）；壬基酚+G15组与对照组比较,差异无统计学意义（P>0.05）。（4）4组人结肠癌SW480细胞GPR30 mRNA表达情况。实时荧光定量聚合酶链式反应检测结果显示：对照组、雌二醇组、壬基酚组、壬基酚+G15组人结肠癌SW480细胞GPR30 mRNA相对表达率分别为1.00±0.00、0.86±0.05、1.89±0.27、0.64±0.12,4组比较,差异有统计学意义（F=26.61,P<0.05）；壬基酚组、壬基酚+G15组分别与对照组比较,差异均有统计学意义（P<0.05）；雌二醇组与对照组比较,差异无统计学意义（P>0.05）。（5）4组人结肠癌SW480细胞GPR30蛋白表达情况。Western blot检测结果显示：对照组、雌二醇组、壬基酚组、壬基酚+G15组人结肠癌SW480细胞GPR30蛋白相对表达率分别为1.83±0.16、1.68±0.15、3.10±0.30、1.26±0.11,4组比较,差异有统计学意义（F=34.05,P<0.05）；壬基酚组、壬基酚+G15组分别与对照组比较,差异均有统计学意义（P<0.05）；雌二醇组与对照组比较,差异无统计学意义（P>0.05）。
结论低剂量壬基酚可增加人结肠癌SW480细胞增殖指数与S期细胞占比,降低细胞凋亡指数,并促进GPR30 mRNA和蛋白表达。
Abstract:ObjectiveTo investigate the influence of nonylphenol (NP) on cytoactive and the expression of G protein‑coupled estrogen receptor 30 (GPR30) in human colon cancer SW480 cells.
MethodsThe experimental study was conducted. The human colon cancer SW480 cells were cultured in vitro. The influence of NP on proliferation, cell cycle, apoptosis and the expression of GPR30 in human colon cancer SW480 cells were analyzed by cell proliferation, cell cycle detection, cell apoptosis and gene expression and protein expression experiments. Cell grouping: SW480 cells cultured with medium were set as the control group, cultured with medium+1×10‒8 mol/L estradiol were set as the estradiol group, cultured with medium+1×10‒8 mol/L NP were set as the NP group, cultured with medium+1×10‒8 mol/L NP+1×10‒7 mol/L GPR30 specific antagonist G15 were set as the NP+G15 group, respectively. Observation indicators: (1) proliferation index of human colon cancer SW480 cells in the 4 groups; (2) cycle proportion of human colon cancer SW480 cells in the 4 groups; (3) apoptosis index of human colon cancer SW480 cells in the 4 groups; (4) GPR30 messenger RNA(mRNA) expression of human colon cancer SW480 cells in the 4 groups; (5) GPR30 protein expression of human colon cancer SW480 cells in the 4 groups. Measurement data with normal distribution were represented as Mean±SD and one way ANOVA was used for comparison between groups. The least significant difference method was used to test the pairwise comparison.
Results(1) Proliferation index of human colon cancer SW480 cells in the 4 groups. Results of the cell proliferation experiments showed that the proliferation indexes of human colon cancer SW480 cells in the control group, the estradiol group, the NP group and the NP+G15 group were 100.00±0.00, 89.19±4.86, 148.96±6.04 and 120.40±3.39, respectively, showing a significant difference among the 4 groups (F=21.45, P<0.05). There was a significant difference between the control group and the NP group (P<0.05), and there was no significant difference between the control group and the estradiol group, between the control group and the NP+G15 group (P>0.05). (2) Cycle proportion of human colon cancer SW480 cells in the 4 groups. Results of the cell cycle detection experiments showed that the proportions of human colon cancer SW480 cells in the S phase of the cell cycles in the control group, the estradiol group, the NP group and the NP+G15 group were 39.96%±2.02%, 36.67%±0.62%, 43.85%±1.02% and 38.29%±1.42%, respectively, showing a significant difference among the 4 groups (F=10.08, P<0.05). There were significant differences between the control group and the estradiol group, between the control group and the NP group (P<0.05), and there was no significant difference between the control group and the NP+G15 group (P>0.05). (3) Apoptosis index of human colon cancer SW480 cells in the 4 groups. Results of the cell apoptosis experiments showed that the apoptosis indexes of human colon cancer SW480 cells in the control group, the estradiol group, the NP group and the NP+G15 group were 1.67±0.18, 4.80±0.31, 0.75±0.11 and 2.20±0.19, respectively, showing a significant difference among the 4 groups (F=136.79, P<0.05). There were significant differences between the control group and the estradiol group, between the control group and the NP group (P<0.05), and there was no significant difference between the control group and the NP+G15 group (P>0.05). (4) GPR30 mRNA expression of human colon cancer SW480 cells in the 4 groups. Results of quantitative real‑time polymerase chain reaction detection showed that the relative expression rates of GPR30 mRNA in human colon cancer SW480 cells of the control group, the estradiol group, the NP group and the NP+G15 group were 1.00±0.00, 0.86±0.05, 1.89±0.27 and 0.64±0.12, respectively, showing a significant difference among the 4 groups (F=26.61, P<0.05). There were significant differences between the control group and the NP group, between the control group and the NP+G15 group (P<0.05), and there was no significant difference between the control group and the estradiol group (P>0.05). (5) GPR30 protein expression human colon cancer SW480 cells in the 4 groups. Results of Western blot detection showed that the relative expression rates of GPR30 protein in human colon cancer SW480 cells of the control group, the estradiol group, the NP group and the NP+G15 group were 1.83±0.16, 1.68±0.15, 3.10±0.30 and 1.26±0.11, respectively, showing a significant difference among the 4 groups (F=34.05, P<0.05). There were significant differences between the control group and the NP group, between the control group and the NP+G15 group (P<0.05), and there was no significant difference between the control group and the estradiol group (P>0.05).
ConclusionLow dose of NP can increase the proliferation index and the proportion of cells in the S phase of the cell cycles, decrease the apoptosis index, and promote the mRNA and protein expression of GPR30 in human colon cancer SW480 cells.
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Keywords:
- Colon neoplasms /
- Estrogen /
- Nonylphenol /
- Receptors /
- G protein‑coupled estrogen receptor 30 /
- Proliferation /
- Cell cycle /
- Apoptosis
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一、学科的由来与分化
医学学科的发展历史分为3个主要阶段[1]：（1）传统医学阶段：这一阶段的医学以神灵主义或自然哲学为基础,尚未形成明确的学科分科。（2）近代医学阶段：始于16世纪的医学革命,特点是生物医学模式的崛起。在这一时期,众多学科相继出现并快速发展,如人体解剖学、病理解剖学、预防医学、细菌学、细胞病理学、诊断学、外科学等。（3）现代医学阶段：以“社会‑心理‑生物”医学模式为核心,特点是学科分立与学科间的交叉融合,以及分科的持续细化。
学科定义为具有特定专业属性的功能单位。临床学科则是指那些具有明确专业分工的医疗科室,涵盖医疗、教学和科研等多种功能。临床学科的专业属性通常根据人体器官系统、疾病种类、治疗方法以及专项技术进行划分。
由于学科的传统专业属性与历史沿革,临床医学基本分为手术科室与非手术科室两大阵营。当今世界技术的洪流已经越过了“学科的栅栏”,进入彼此的领域中,相互交融和渗透。这种技术共享使我们各学科之间比以往任何时候都接近。近年来,随着电视辅助内窥镜的发展,内窥镜不再仅仅是诊断的工具,而是越来越多地应用于治疗领域。如内镜下黏膜切除术、内镜下黏膜剥离术、经自然腔道内镜手术等,并派生出同样具有外科属性（切除与修复）称之为黏膜外科的腔镜外科。内镜作为一种技术已经被内外科接受并广泛应用于临床。不同的专科之间可以使用同一种治疗措施,患者有机会在不同的专科接受同样的治疗。以血管疾病的腔内治疗为例,神经内科、神经外科、血管外科、心脏大血管外科、心脏科、介入科等学科共同涉猎这一领域。另一方面,同一种疾病可以有各种不同的治疗方法。以实体肿瘤为例,各学科手段各不相同,包括手术切除、动脉栓塞、酒精注射、冷冻、热消融以及药物治疗,可谓五花八门。以急性胰腺炎感染性坏死为例,经皮肤与自然腔道不同路径行清创引流,各不相同,但殊途同归。
然而,随着医学模式的演变、医疗需求的增加以及科技的交叉融合,传统的学科分科方式面临了前所未有的挑战。目前,学科分化带来了多重问题。首先,过于细化的专业分科使得患者难以选择合适的就诊科室,尤其是面对多种疾病需要多学科综合诊疗时。此外,分科过细可能限制了技术的应用范围,无法为患者提供全面而合理的治疗方案。专科医师的专业局限性也可能阻碍了跨学科的交流,限制了对新知识、新理念和新技术的学习与采纳。此外,片面追求专科利益可能会损害到患者和整个医疗体系的利益。
当前,医学学科间的协作和规范化存在明显不足。患者的治疗结果常常取决于他们遇见的医师和专科。正确的选择可以使患者获得恰当的治疗；反之,错误的选择可能导致病情延误,治疗不当,甚至可能造成伤害。更令人担忧的是,少数医师出于个人利益,可能会误导患者,明知自己无法提供最合适的治疗,也不愿意将患者转给其他专科的医师。如果这种行为是出于无知,尚可原谅；如果是有意为之则不可饶恕。当前医疗策略常常依赖于医师所习惯的技术、工具和途径,而非患者的实际需要。医师们往往对非本专业的技术持保留态度。专业之间缺少交流与协作。内科医师通常使用软镜,而外科医师则坚持使用硬镜。真可谓“内软与外刚,软硬两相隔,鸡犬声相闻,老死不往来”。
为此,实施多学科团队（multidisciplinary team,MDT）模式,以疾病为中心重新组织医疗服务,成为当务之急。
二、MDT医学模式的诞生
MDT会议,作为一种新型医疗模式,起源于50年前的美国,初称为多学科肿瘤会议或肿瘤委员会。最初,这类会议主要为教育目的而设立[2]。然而,在过去20年中,MDT会议的焦点已转向优化患者的诊断、肿瘤分期和治疗。这一转变始于1990年代末的英国,并受到了公众和政策的强烈推动。此后,多项研究揭示了在癌症患者治疗上存在的显著差异[3]。随后,MDT会议在欧美广泛流行,并引入了“一步式治疗（One‑step Care）”模式[4‑6]。在这种模式下,医疗机构会定期、定时、定点召集多学科专家会议,为患者制订科学、合理及规范的个体化治疗方案,从而提供更客观、更有效及更全面的医疗服务。
在英国,肿瘤患者的治疗方案必须经过MDT讨论。若无MDT讨论,保险公司可能拒绝支付患者的医疗费用。这一政策反映了对MDT肿瘤治疗的重视,并体现了保险政策的进步[7‑8]。MDT的讨论不仅增强了治疗的科学性和精确性,也显著提升了患者的生存率和生命质量。
三、MDT现行模式与未来模式
MDT会议目前在国内受到越来越多学者的重视,各大医院也纷纷采用多种形式开展MDT会议。目前这种形式可比喻为“神仙会”模式（桌边会议模式）。在这种模式下,专家们像各路大神一般于规定的时间和规定的地点汇聚一堂,针对特定患者进行会诊,发表各自高见后,又悄然离去。
这种会议形式通常面临着时间和地点的限制,存在多种问题：覆盖率低,受益患者有限,成本高,效率低；会议受时间和地点的限制,病例讨论不够及时；诊断与治疗依据通常局限于文本和影像资料；单个病例的讨论时间有限,诊断与治疗方案通常仓促制订；缺乏对病例诊断与治疗效果的即时反馈和评估；团队中部分人员的参与度低,而组织方的意见对诊断与治疗方案有较大影响。
另一种MDT模式,称之为“一家亲”模式（床旁实时模式）。在这种模式下,以专病为中心,将与之诊断治疗密切相关的多个专科整合到一个科室中,具有集中的物理地点和固定的组织架构,构建MDT。该床旁模式MDT在病床边实施,将MDT融入日常医疗工作中,涵盖MDT交班、MDT查房和MDT手术等,提供24 h全天候、1周7 d的连续服务,覆盖每一位患者。
该模式的优势表现在多个方面：
（1）更高效：实时融入日常临床实践,实现病床边的MDT讨论与互动。
（2）全天候服务每一位患者,覆盖全过程,包括入院前的预处理、入院后的诊断与治疗以及出院后的康复随访。
（3）低成本：此MDT模式不受时间、地点和人员的限制,因此成本较低,无需额外费用。
（4）能够促进不同专业间的相互启发、学习和提升,便于进行跨学科研究。
（5）强调患者参与：通过促进医患互动,增强了患者的参与感和满意度。
要成功实施这一模式,行政部门的大力支持至关重要,并由具有卓越领导力的学科带头人及志同道合的各专业医护人员共同推动。在MDT中,各个学科需要相互尊重、团结协作、共享资源,并进行公平竞争。此外,建立标准化的诊疗流程体系,并开展形式多样的多学科参与学术活动和科研也是推进这一模式的关键因素。
四、构建实时一体化的MDT胰腺中心
美国加州艺术学院的著名设计师兼设计历史学家巴里·卡茨（Barry Katz）教授在他的著作《发现设计（Discovery Design）》中说过：“设计师有一个超越现有事物的梦想,而不仅仅是试图修复现有事物。设计师想要创造一个适合更深层次的情境或社会意义的解决方案。”这启示我们应从根本上、从模式上思考,设计出既适合当前、也能预见未来需求的解决方案。
胰腺疾病为一类特殊疾病,包括重症急性胰腺炎、素有“癌中之王”之称的胰腺导管腺癌等,其总体发病率低,发病机理尚未完全清楚,治疗效果欠佳。因此非常有必要专业化,集中病源,建立一支专业化医疗队伍,积累经验,熟练技能,深入研究,从而提升临床治疗效果。
国际上许多著名的胰腺中心成立过程中都强调跨学科合作和高水平的医疗服务。如美国的约翰霍普金斯医院胰腺癌中心集中了顶尖的外科医师、肿瘤学家和研究人员,共同推动胰腺癌的研究与治疗。德国海德堡大学医院的胰腺中心也类似,其依托强大的研究背景和先进的医疗设施,提供了一流的患者护理。这类医学中心通常通过高效整合资源,发展成为在胰腺疾病诊断、治疗和研究方面具有国际影响力的机构,不断推动医学前沿的发展,改善患者的生存率和生命质量。
自2000年以来,越来越多研究表明胰腺癌手术的专业化与中心化可显著改善患者远近期疗效。约翰·伯克迈尔（John Birkmeyer）在《新英格兰医学杂志》发表的研究指出,专业化中心行胰腺切除手术比非专业机构死亡率显著降低（16%比3.8%）[9‑10]。同时,大中心及其经验丰富的专业外科医师可显著提高阴性切缘切除率,从而改善长期生存[11]。国内学者也比较了专业组与非专业组在胰十二指肠切除术近期并发症上的差异,专业组患者术后出血并发症发生率（6.0%比64.9%）、胰瘘（22.8%比51.4%）、住院费用（104 766元比160 513元）、术后住院时间（22.5 d比31.9 d）、90 d病死率（0.8%比5.4%）都显著低于非专业组。
以国内某个实时一体化MDT胰腺专病中心为例,自成立之初至2023年的10年间发生本质改变。针对胰腺疾病,其构建了包括胰腺外科、内镜、消化、ICU、肿瘤科以及影像、介入、病理为一体化的专病诊断与治疗中心。配套胰腺组织样本库、数据库以及研究所。真正实现了以胰腺疾病为中心,融合多学科的实时一体化全程MDT模式,在手术数量（图1）、手术质量、生存率、并发症发生率、医疗费用以及技术创新等方面取得了全面的提升。
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图 1 国内某实时一体化多学科团队胰腺专病中心2013—2023年手术量变化情况Figure 1. Changes in surgical volume of a real⁃time all⁃in⁃one multidisciplinary team pancreatic specialty in China from 2013 to 2023五、构建未来之学科
学科融合已成为不可阻挡的潮流。当今技术如奔涌洪流,逾越学科藩篱,汇入彼此疆域,交织共鸣,渗透交融,启迪无尽智慧。人们之所以坚守学科的栅栏,主要是为了防守自己的传统领地,对即将到来的融合与竞争感到恐惧。然而,学科栅栏终将被医疗模式变革的大潮所淹没。以疾病和患者为中心的新型MDT医疗模式是医学发展的必然方向,将有可能取代现有的医疗模式。
与传统模式相比,新的医疗模式将以器官为界限,以疾病为中心,并以患者的最佳利益为目标。这一模式实现了内外科的一体化诊疗,采用一体化（All in One）技术总成,将医疗服务集中到一个物理地点,由一个固定的专家团队提供。这种高效、实时、全覆盖的“一家亲”模式,旨在提供高质量且均衡的医疗服务。见表1。
表 1 医疗模式的变革Table 1. The transformation of medical models传统模式 新型模式 以系统为界限+技术特点 以器官为界限以疾病为中心患者最佳获益为目标 内科、外科…… 各专科一体化 分割的技术功能分散的物理地点变动的专家团队 “All in one”技术总成集中的物理地点固定的医疗团队 员工和经济,但并非患者的价值 协调责任,整合医疗,研究,教育,财务和工作人员 延迟、低效、低覆盖 高效,实时,全覆盖 “神仙会”式MDT模式 “一家亲”式MDT模式 参差不齐医疗服务 高质量均一化医疗服务 注： MDT为多学科团队瑞典的卡罗林斯卡大学（Karolinska Institutet）不仅是世界著名的医学院校之一,还是诺贝尔生理学或医学奖的评选机构,这赋予了其在国际上的显著重要性。其新建的附属医院——新卡罗林斯卡索尔纳大学医院（New Karolinska Solna University Hospital）秉承了“创新、可持续性和患者安全”的理念,并对医疗学科进行了重新调整。在该医院中,不再将内科和外科作为独立的单元。治疗方法由依据医学专业划分转变为以患者为中心的疾病管理方式。医院管理焦点也从传统的流程和预算控制转向了增强患者价值。同时,员工的职责也从专业基础转变为能力基础,责任从员工和财务管理转向了更加集中于协调、整合医疗服务、研究、教育和科研的模式。此外,协作方式、资源分配及其与教育的关系、随访方式等方面也经历了根本性的变革。见表2。
表 2 瑞典新卡罗林斯卡索尔纳大学医院医疗模式特征Table 2. Characteristics of the medical model of New Karolinska Solna University Hospital in Sweden项目 旧模式 新模式 构建逻辑 医学专业 患者及疾病 管理 关注流程和预算目标 关注患者价值 员工属性 基于专业 基于能力 责任 员工和经济,但并非患者的价值 协调责任,整合医疗,研究,教育,财务和工作人员 协作 没有与其他专业合作的结构和动机 具有共同目标的跨专业,跨学科团队 资源 一个专科拥有自己的病房 一切为公共资源,不再拥有自己的病房 资源与教育 医院/大学欠沟通,部分患者组不是资源与教育 基于各平行组织（医院/大学）的全面协作 随访 缺少有质量的数据,报告周期长 基于结果的前瞻性和数据驱动决策 应该采取开放科学的态度来拓展我们的理解,MDT需要清楚地认识到各种治疗方法的优势和局限,并持续关注多学科领域的最新进展。不能仅凭个人经验就轻易否定他人的治疗方案,而应该正视自己的不足。我们的目标是真正建立一个以疾病为中心、以患者为焦点的诊断与治疗体系,通过与MDT的合作和创新,发展对疾病和患者更有利的新型诊断与治疗模式。面对存在的争议,应当运用循证医学的方法,通过符合伦理的临床科学研究来验证新技术和治疗模式的有效性和安全性。
考虑到未来学科发展的趋势,以疾病为中心的多学科融合模式显然是医学发展的方向。随着学科间技术的交叉融合,传统专科的界限将逐渐模糊,新型MDT专病中心将应运而生。如何适应这一医疗变革以及建立与之配套的医疗体系,医疗规范、考核指标、评价体系、利益分配等是医疗管理部门,医务人员应该考虑的问题。
总之,展望未来,“镜有软硬,科无内外；软硬兼施,内外兼修；学科融合,融会贯通；患者至上,循证有据；标准规范,发展创新”或许是医学所面临的变革。
杨清旭、刘秀、张桃：实验设计与实施,数据收集与统计分析,论文撰写；宁伟伟、张杰：数据收集及统计分析；谢铭：研究指导,论文修改,经费支持所有作者均声明不存在利益冲突杨清旭, 刘秀, 张桃, 等. 壬基酚对人结肠癌SW480细胞活性及跨膜G蛋白偶联雌激素膜受体30表达的影响[J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(6): 802-808. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20220516-00278.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cn115610-20220516-22278
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