Definition and criteria for surgical margin of pancreatic cancer
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摘要:
外科手术是胰腺癌病人获得长期生存的关键因素,切缘评估是重要的手术质量评价标准和预后影响因素。并非所有外科医师对胰腺癌手术切缘定义和标准都有清晰认识。环周切缘概念的引入和“1 mm”原则的应用,可以帮助临床医师更加准确地判断病人预后。随着对胰腺癌认识的进一步深入,更严谨、精准的胰腺癌手术切缘评估体系将更好地指导临床实践,使病人得到更好的生存获益。笔者综合国内外研究进展,探讨胰腺癌的手术切缘定义和标准。
Abstract:Surgery is a key factor for the long-term survival of patients with pancreatic cancer. Evaluation of the surgical margin is an important criterion for surgical quality control, and influencing factor for prognosis. Not all surgeons have a clear understanding of the definition and standard of margins for pancreatic oncological surgery. The introduction of circumferential margins and "1 mm" principle could help estimating patients prognosis accurately. With the further understanding of pancreatic cancer, a more rigorous and accurate evaluation system for the surgical margin of pancreatic cancer will arise to better guide clinical practice and enable patients to have better survival. The authors review domestic and overseas research progress, investigate definition and criteria for surgical margin of pancreatic cancer.
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Keywords:
- Pancreatic neoplasms /
- Surgery /
- Surgical margin /
- Surgical pathology /
- Standard
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胰腺癌是人类恶性程度最高的实体肿瘤[1]。外科手术是目前唯一可能治愈胰腺癌的手段,根治性切除是病人获得长期生存的关键因素。已有的研究结果显示：获得R0切除的病人术后中位生存时间可达39.5个月,5年生存率接近40%,而R1切除病人中位生存时间和5年生存率仅为23.7个月和20%,这说明胰腺癌切缘对病人长期预后有影响[2]。但目前切缘的定义和标准尚未达成统一,很多学者对切缘的认识仍较模糊而亟待澄清。笔者综合国内外研究进展,探讨胰腺癌的手术切缘定义和标准。
一、胰腺癌切缘的历史沿革
胰腺癌切缘状态评估是恶性肿瘤分期中“肿瘤残余分级”的重要组成部分。尽管系统的肿瘤切缘评估似已无从考据,但自20世纪中期外科病理学登上临床医学舞台,切缘状态评估就一直是外科医师讨论关注的热点。直到研究者开始从整体角度认识恶性肿瘤生物学行为及其治疗模式,切缘状态的评估才真正被医学界重视。1978年和1987年,美国癌症联合会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）分别发布肿瘤残留分级,用于描述治疗后肿瘤残留情况[3-4]。与乳腺癌、结直肠癌等肿瘤不同,胰腺癌根治术（包括胰十二指肠切除术）中,手术标本的切缘定义十分模糊[5-6]。Whipple[7]和Child[8]在1935—1945年各自发表关于胰十二指肠切除术的论著皆未系统报道切缘状态。但Whipple早期胰十二指肠切除标本的组织病理学检查报告显示：“未见肿瘤沿胆总管及胰管向上游累及”“十二指肠近端切片见由十二指肠黏液腺构成的腺瘤样结节,形态规整,伴轻度上皮增生”“肿瘤背侧的质地坚硬结节处见肿瘤紧邻,且一直延伸至周围组织,提示切除时可能肿瘤残余”[9]。虽未提及“切缘”一词,但当时的手术标本组织病理学检查评估其实已经出现现代胰腺癌切除标本切缘评估雏形,即消化道离断对应的断端切缘和胰腺周围组织切除对应的环周切缘2个亚型。1952年,McDermott[10]报道胰腺癌对胰腺腹侧脂肪组织的浸润；1963年,Weber[11]报道胰腺癌可沿导管生长累及胰腺断端；1964年,Monge等[12]报道近半数胰腺癌侵犯胰腺背侧的纤维结缔组织；20世纪70年代,欧美国家和日本的学者报道胰腺癌存在“跳跃式”和“多灶性”生长,强调胰腺断端切缘术中快速病理学检查阳性对施行全胰腺切除术的指导意义[13-14]。尽管越来越多的学者开始关注胰腺癌手术切缘对预后的影响。但在20世纪70—80年代,胰十二指肠切除术围术期病死率仍高达25%,因较落后的术后管理和辅助治疗措施,胰腺癌被认为“没有预后”,所以切缘对预后影响并未受到重视[15]。随着胰腺手术安全性的显著提高,切缘对预后影响的重要性逐渐显现,英国皇家病理医师学院和美国病理医师学院按“断端切缘”和“环周切缘”两类,陆续发布并不断更新各自的切缘评估目录（表1）[16- 17]。
表 1 不同学术机构对胰十二指肠切除术标本切缘评估分类Table 1. Classification of surgical margins of pancreatoduodenectomy in different academic institutions学术机构 切缘分类 切缘种类 英国皇家病理医师学院 断端切缘 胃横断切缘十二指肠横断切缘胰腺横断切缘胆道横断切缘 环周切缘 肠系膜上静脉切缘肠系膜上动脉切缘后切缘胰腺前面 美国病理医师学院 断端切缘 胰颈切缘胆道切缘近端切缘(十二指肠或胃)远端切缘(远端十二指肠或空肠) 环周切缘 胰腺钩突(后腹膜或肠系膜上动脉)切缘 二、胰腺癌切缘标准的定义和发展
（一）R分级
肿瘤切除术后的R分级定义分为：R0为阴性切缘,肿瘤在外科切缘中未被发现；R1为显微镜下阳性切缘,切缘无肉眼可辨识的肿瘤累及,但显微镜下可见肿瘤累及；R2为肉眼可见的切缘阳性；RX为切缘无法评估。外科实践中可能产生肿瘤残余状态评估的特殊情况,如转移性胰腺癌的原发灶切除,即使切除标本切缘无肿瘤累及,亦不能称为R0切除而应为R2切除；若进行原发灶以及全部可探及转移灶（如肝脏寡转移）的同期切除,且相应切缘无肿瘤累及,则属于R0切除。R1切除特指仅由组织病理学检查发现的肿瘤残余。如术中切缘肉眼未见肿瘤残余,但术后组织病理学检查结果提示切除线附近肿瘤细胞累及；扩大清扫手术切除的第16组淋巴结检出肿瘤转移或术中腹腔灌洗细胞学检出肿瘤细胞,则仅为R1切除。R2切除是指外科医师或病理科医师肉眼可见的肿瘤残余[18]。R2的判定需要外科医师和病理科医师密切协作。尤其是对于非“整块切除”的标本,或相关标本库取材无病理科医师参与的手术,肿瘤的完整性缺失会对R分类产生影响,有学者建议以RX进行标记[19]。
（二）0 mm原则
至2017年,AJCC和UICC的TNM分期系统仍采用0 mm原则作为评估是否存在肿瘤残余的标准：若肿瘤细胞累及切除线,为R1切除；若切除线上无肿瘤细胞,则为R0切除[20]。但0 mm原则下R0切除与生存获益的相关性欠佳。有研究结果显示：胰腺癌局部复发率为75%～85%,甚至超过采用此标准的胰腺癌R0切除率[21]。也有研究结果显示：切缘状态与无进展生存时间、中位生存时间无关[22]。这说明此切缘定义尚待改进。2017年,AJCC第8版胰腺癌分期指南以及最新的美国病理医师学院规定：切除线1 mm以内无肿瘤残余方能诊断为R0切除。这与目前更为广泛认可的利兹标准趋同[23]。
（三）利兹标准：重新定义R1切除
英国利兹大学Verbeke等[24]2006年发布的标准化取材及报告规范因其全面的评估内容、详细的操作规范以及详实的循证医学证据,已被美国国立综合癌症网络（NCCN）、AJCC等指南以及ESPAC等重要临床研究参考应用,被称作胰腺癌病理取材报告的利兹标准。利兹标准重新定义胰腺癌的R1切除,包括3个核心内容：1 mm原则、环周切缘评估和轴向取材。
（1）1 mm原则是指在显微镜下,如可探及的癌细胞位于切除线1 mm以内则为R1切除。胰腺癌属于富间质恶性肿瘤。多数情况下,胰腺癌细胞仅较松散地分布在高度纤维化的瘤灶中。切缘R分级本质是通过对切除侧肿瘤分布进行评估预测残留组织中肿瘤的分布状态。如果肿瘤直接累及切除线,残留组织中存在癌细胞的概率极大；但对于富间质、分布稀疏的胰腺癌,即使当切除侧可探及的肿瘤与切除线存在“一定距离”,残留组织中仍极有可能残留癌细胞[25]。因此,以0 mm预测残留组织中癌细胞的存在会低估肿瘤残留状态,使部分获得“R0切除”的病人并未获得相应生存获益。借鉴结直肠癌中的有关临床病理学研究结果,利兹标准将1 mm作为界限。虽然在当时并没有足够的循证医学证据,但这一标准在此后的研究中被证实与预后有良好的相关性[26-27]。
（2）评估术中离断胆管、空肠、胃和（或）十二指肠以及胰腺产生的断端切缘的必要性被外科和病理学界所公认。而环周切缘的定义不明确,存在较大争议。切缘是手术切除器官或组织时产生的物理界面。在标准胰十二指肠切除术中,除消化道离断外,围绕胰头周围,由背侧经由左侧至腹侧,经各种手段进行的外科分离将产生4个解剖界面：①行Kocher手法时,胰头、钩突背侧与右肾、腹膜后大血管之间的解剖界面。②离断钩突左侧时,胰腺钩突与肠系膜上动脉右侧的解剖界面。③游离钩突腹侧时,钩突腹侧与门静脉⁃肠系膜上静脉背侧⁃右侧的解剖界面。④胰头前方面向胃窦⁃十二指肠间的界面。利兹标准将以上界面按图分别标记为后切缘、肠系膜上动脉切缘、肠系膜上静脉沟切缘、前切缘。在利兹标准中,前切缘也被称为“Anterior Pancreatic Surface”,而其他切缘为“Margin”。在所有胰腺切缘中,只有前切缘是胰腺的自然表面,而非手术切除人为产生的解剖界面。按照利兹标准,如胰头癌一旦侵犯胰头前方腹膜,无论其他切缘累及与否,均不能达到R0切除；同理对于胰体尾癌病人,若探查发现肿瘤累及胰腺前表面,无论行何种后腹膜廓清,也不能达到R0切除。
（3）轴向取材是指按标准解剖位置的横断面将胰腺癌切除标本做剖面,得到与CT或MRI横断面扫描检查类似的组织切面,并以此为基础评估肿瘤与环周切缘、邻近组织器官关系的取材方法。相较传统的“多瓣式”或“切片面包式”取材,轴向取材可以在各个切面完整评估肿瘤与所有环周切缘的关系以及对胆管、胰管、十二指肠的累及情况。在轴向取材下,切缘累及情况的检出率高于其他方法,判定的R0切除与预后获益有显著相关性[22,28]。
（四）是否需要更严格的切缘评估标准
部分研究采用了更严格的R0切除标准,即所谓1.5 mm原则和2.0 mm原则[29]。Jamieson等[30]报道如果以距切除线>1.5 mm作为界定R0切除,R0切除病人的中位生存时间为63.1个月,5年生存率为35%,而R1切除病人中位生存时间和5年生存率分别为19.1个月和6%；以2.0 mm为标准,R0切除病人的中位生存时间为63.6个月,5年生存率为36%,R1切除病人中位生存时间为20.1个月,5年生存率为11%。Chang等[31]的研究结果显示：1.5 mm原则评估的R1切除病人中位生存时间与R0切除病人类似（约20个月）,R1切除病人（包含比例接近的亚临床转移病人）5年生存率介于R0切除病人与切缘被肿瘤直接侵犯病人之间（R0切除病人为18.5%,肿瘤直接侵犯切除线病人为3.9%）。而进一步收紧切缘评估标准,即采用2.0 mm标准,R0切除病人的中位生存时间及5年生存率获益与1.5 mm比较,差异无统计学意义。这提示1.5 mm原则可能是更合理切缘评估标准。当然,更严格的切缘评估标准意味着更低的R0切除率。Strobel等[26]的研究结果显示：以1 mm原则评估的R0切除率仅为20%,如果进一步提高R0切除的评估标准,可能使更多胰腺癌根治手术变成“姑息性手术”。但正如欧洲胰腺中心主任Büchler教授所言：“和常识相反,胰腺癌手术R1切除率的升高并不是低劣外科的表现,而是高质量病理学检查结果”[32]。笔者认为：最理想的胰腺癌切缘评估应该使R0、R1和R2切除的3类病人生存时间差异最大,因此,胰腺癌手术切缘的定义和标准还将进一步完善。
三、结语
随着对胰腺癌生物学行为以及胰腺癌外科手术认识的不断加深,胰腺癌切缘的评估将纳入更多内容,这对外科学和病理学同道提出了更高的要求。目前,对胰腺癌的病理学诊断,已经由细胞-组织形态识别,发展到分子甚至基因诊断；对胰腺及其周围解剖学和手术内容的理解,已经由认识胰腺、十二指肠和胆管,发展到掌握胰周腹膜皱襞,腹膜返折和腹腔大、中血管组织病理学；对胰腺癌切缘的评估,已经从有或无的二分法到何种切缘距离多少的定位定量测量；不断涌现的新手术方式,产生了新切除标本类型,对病理科医师提出了新挑战。笔者认为：采用更精准的胰腺癌切缘标准,可以更好地指导临床实践,使病人得到更好的生存获益。
4G 第4代移动通信技术 EUS 内镜超声 MODS 多器官功能障碍综合征 5G 第5代移动通信技术 FITC 异硫氰酸荧光素 MTT 四甲基偶氮唑蓝 AFP 甲胎蛋白 GAPDH 3⁃磷酸甘油醛脱氢酶 NK细胞 自然杀伤细胞 Alb 白蛋白 GGT γ⁃谷氨酰转移酶 OR 优势比 ALP 碱性磷酸酶 HAV 甲型肝炎病毒 PaCO2 动脉血二氧化碳分压 ALT 丙氨酸氨基转移酶 Hb 血红蛋白 PaO2 动脉血氧分压 AST 天冬氨酸氨基转移酶 HBV 乙型肝炎病毒 PBS 磷酸盐缓冲液 AMP 腺苷一磷酸 HBeAg 乙型肝炎e抗原 PCR 聚合酶链反应 ADP 腺苷二磷酸 HBsAg 乙型肝炎表面抗原 PET 正电子发射断层显像术 ATP 腺苷三磷酸 HCV 丙型肝炎病毒 PLT 血小板 ARDS 急性呼吸窘迫综合征 HE 苏木素⁃伊红 PT 凝血酶原时间 β⁃actin β⁃肌动蛋白 HEV 戊型肝炎病毒 PTC 经皮肝穿刺胆道造影 BMI 体质量指数 HIFU 高强度聚焦超声 PTCD 经皮经肝胆管引流 BUN 血尿素氮 HR 风险比 RBC 红细胞 CEA 癌胚抗原 IBil 间接胆红素 RFA 射频消融术 CI 可信区间 ICG R15 吲哚菁绿15 min滞留率 RR 相对危险度 Cr 肌酐 IFN 干扰素 RT⁃PCR 逆转录⁃聚合酶链反应 CT X线计算机体层摄影术 Ig 免疫球蛋白 TACE 经导管动脉化疗栓塞术 DAB 二氨基联苯胺 IL 白细胞介素 TBil 总胆红素 DAPI 4,6⁃二脒基⁃2⁃苯基吲哚二盐酸 抗⁃HBc 乙型肝炎核心抗体 TC 总胆固醇 抗⁃HBe 乙型肝炎e抗体 TG 甘油三酯 DBil 直接胆红素 抗⁃HBs 乙型肝炎表面抗体 TGF 转化生长因子 DMSO 二甲基亚砜 LC 腹腔镜胆囊切除术 TNF 肿瘤坏死因子 DSA 数字减影血管造影术 LDH 乳酸脱氢酶 TP 总蛋白 ECM 细胞外基质 MMPs 基质金属蛋白酶 WBC 白细胞 ELISA 酶联免疫吸附试验 MRCP 磁共振胰胆管成像 VEGF 血管内皮生长因子 ERCP 内镜逆行胰胆管造影 MRI 磁共振成像 所有作者均声明不存在利益冲突蒋奎荣, 蔡宝宝, 苗毅. 胰腺癌的手术切缘定义和标准[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(1): 64-68. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20201224-00802.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.issn.1673⁃9752.2021.01.009
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表 1 不同学术机构对胰十二指肠切除术标本切缘评估分类
Table 1 Classification of surgical margins of pancreatoduodenectomy in different academic institutions
学术机构 切缘分类 切缘种类 英国皇家病理医师学院 断端切缘 胃横断切缘十二指肠横断切缘胰腺横断切缘胆道横断切缘 环周切缘 肠系膜上静脉切缘肠系膜上动脉切缘后切缘胰腺前面 美国病理医师学院 断端切缘 胰颈切缘胆道切缘近端切缘(十二指肠或胃)远端切缘(远端十二指肠或空肠) 环周切缘 胰腺钩突(后腹膜或肠系膜上动脉)切缘 
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